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治疗后为何病情还加重了？
撰文 |  小小线粒体
11岁小姑娘小萍活泼可爱，一双圆溜溜的大眼睛扑闪扑闪的，透露着孩童的天真。但在八周前，小萍的双眼突然发红，医生对于小萍究竟是感染，还是自身免疫性炎症？迟迟难以下诊断，快看看是怎么一回事吧～
病例信息
病史：患者，女，11岁，主因“双眼发红8周”就入院。患者在8周前无诱因发现双眼轻度发红，右眼比左眼严重，伴眼睑间歇性肿胀，无畏光、瘙痒、疼痛、流泪等。
2周后就诊于当地医院儿科诊所，考虑蜂窝织炎，予口服抗生素治疗7天，症状无缓解后到眼科就诊，裂隙灯检查显示双眼前房有大量的白细胞，右眼的白细胞数量多于左眼，右眼伴有角化沉淀、后粘连和罕见的虹膜结节。眼底检查发现双眼视盘肿胀和周围视网膜出血，以及右眼血管周围出现渗出物。同时患者完善了其他检查。
为何会突然眼睛发炎如此严重？医生仔细询问了孩子母亲前段时间孩子有无异常行为。

“异常？没什么异常呀，不过半年前生了场病，把我崽都给吓到了，之后都乖很多呢？”

仔细询问才得知，小萍6月前发现T-SPOT阳性，但以为全部好了，也没怎么继续吃药了。
这可不行，医生想，说不定就是没完全治好。入院后医生先针对眼部症状治疗上予右眼环戊酸酯滴眼液，双眼泼尼松龙滴眼液。并使用利福平、异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺作为可能的结核病的经验性治疗。
表1 实验室检查结果
发现结核病可能后，医生继续让小萍完善了相应检查。

辅助检查：胸部X线片显示肺门丰满。胸腹部CT（图1A和1B）显示胸腺外观正常，在纵隔、上腹部和腋窝弥漫性淋巴结肿大，最大淋巴结2.0cm×1.3cm×1.8cm。裂隙灯检查显示双眼前房有角化沉淀和白细胞，右眼的数量多于左眼，右眼有广泛的后粘连灶。
眼底检查示：（图2）双眼玻璃体白细胞、视盘肿胀、血管周围渗出物、视网膜周围出血、棉絮斑点。光学相干断层扫描显示视盘肿胀，无黄斑囊样肿胀。荧光素血管造影显示视盘渗漏，周围视网膜无灌注区域和部分血管渗漏。头部磁共振成像（MRI）（图1C）显示视盘突出和增强，虹膜增强。
图1 原始影像结果（从左到右为A、B、C）
图2 眼底照片
右眼和左眼的眼底照片（图2A和图2B）箭头显示血管周围渗出物（箭头）和出血（箭头）。
疾病线索侦查
线索一：患儿出现双眼玻璃体白细胞、视盘肿胀、血管周围渗出物提示视网膜血管炎，视网膜血管炎可由炎症、感染和原发性眼部疾病引起。该患者的全身炎症标志物水平升高伴有弥漫性淋巴结增多，炎症或感染性眼病可能。
该患者视网膜血管炎的炎症性原因可能包括结节病、肉芽肿伴多血管炎（GPA）、白塞病、Susac综合征、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、HLA-b27相关疾病、复发性多血管炎。感染性原因可能包括结核病、莱姆病、猫抓病、弓形虫病和疱疹病毒感染。
线索二：患者T-SPOT阳性，考虑到该患者的流行病学风险和干扰素-γ释放试验呈阳性，提示患者感染了结核分枝杆菌，结核病是患者最有可能的诊断。
初次诊断与治疗
最初，临床诊断考虑结核病。给予患者对应的抗痨治疗，并对双眼进行散射激光治疗。患者的葡萄膜炎逐渐处于静止状态。
抗痨治疗后，患者却突然无法行走！
患者完成9个月的抗痨治疗，3月后，却出现了“摇晃”步态，下背部和双臀部的疼痛伴下肢无力，行走困难，不能用脚站立，不能蹲下，就诊急诊科。
查体：右踝关节外翻、双踝关节背屈、左膝和双髋关节屈曲时均有严重无力，Romberg征和巴宾斯基反射缺失。腰椎MRI（图3A和3B）显示，下胸脊髓和髓圆锥有t2高信号的髓内病变。马尾神经根增厚和增强。头部MRI（图3C）显示泪腺突出。
图3 腰椎和头部的MRI检查（从左到右为A、B、C）
这次还是结核杆菌搞的鬼吗？
该患者本次出现下肢无力最可能的原因是感染、肿瘤和自身免疫性疾病炎症蔓延而导致。由于患者头颅MRI显示有明显肿大的泪腺，所以选择了泪腺活检。活检结果见图4。
图4 泪腺活检标本
泪腺活检组织示：HE染色显示腺体整体保存完好，结构正常，有完整的腺泡小叶，富含酶原颗粒和不明显的泪管，实质内，有异常离散的苍白结节（图4A）。高倍镜下可见肉芽肿形成（图4B），由组织细胞组成，无其他混合炎症细胞。复合上皮样组织细胞细胞边界不清，胞浆丰富，淡粉红色，形成多个明显的合胞聚集物，并有散在的多核巨细胞（图4C）。大部分肉芽肿为非坏死性或非干酪样，罕见肉芽肿有早期中央坏死灶（图4D)。
如此复杂究竟是哪种疾病？
在泪腺中主要为非坏死性、界限明确的上皮样肉芽肿的患者中，最有可能的诊断是结节病。
但是确诊必须排除感染，特别是真菌和分枝杆菌感染。肉芽肿性多血管炎和类风湿性结节可与广泛的坏死相关，包括栅栏状肉芽肿，在这种情况下，不会形成良好的上皮样肉芽肿。最后，肠外克罗恩病可引起肉芽肿性眼部炎症。在本例中，根据新入院临床特征结合组织学检查结果，排除分枝杆菌感染后，病理诊断为结节病。
讨论
该例病例诊疗中重要的是要认识到结节病是一种可变的疾病。例如，早发性结节病表现为肉芽肿性葡萄膜炎、关节炎和皮疹三联征，通常发生在5岁以下的患者；一些早发性结节病患者发现NOD2突变，最终被诊断为Blau综合征。
此外，结节病的急性发热表现通常是自限性的，包括洛夫格伦综合征，与结节性红斑、肺门淋巴结病和多性关节炎相关，以及赫尔福特综合征，包括葡萄膜炎、腮腺增大和面神经麻痹。在青少年（如本患者）中结节病的表现与在成人中观察到的相似，但在报告的各种症状的发生率上只有微小的差异。因此，治疗方法取决于患者在就诊时的年龄、所涉及的器官系统，以及患者是否有这些独特的亚型之一，所有这些都可以提示预期的预后。
治疗结节病的一般方法是控制肉芽肿形成引起的免疫介导的损伤。对于无症状且无器官功能障碍的患者，治疗可以最小化。对于可能损害眼睛、心脏或中枢神经系统功能的疾病的患者，需要更积极的治疗。辅助T细胞（CD3+CD4+T淋巴细胞）对肉芽肿的形成至关重要，而由组织巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子α（TNF-α）可以放大肉芽肿反应。这一过程为研究使用TNF-α拮抗剂治疗结节病的试验奠定了理论基础。一项涉及肺结节病患者的早期安慰剂对照试验显示，使用TNF-α拮抗剂后用力肺活量有显著改善，但效果很小，不具有临床意义。但是一项研究英夫利昔单抗治疗神经结节病的回顾性研究显示了积极的效果。
治疗
该患者随后接受另一个5天疗程的甲基泼尼松龙（每天1克）冲击治疗，然后服用泼尼松在6个月内逐渐减量。治疗3个月后，所有症状均已缓解，并加入英夫利昔单抗以促进泼尼松疗程的逐渐减量。不幸的是，患者停止服用所有药物，葡萄膜炎在她最后一次注射英夫利昔单抗后5个月内复发。药物治疗再次重新启动。
来源：医学界风湿免疫频道
责编：田栋梁
编辑：赵   静
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