编者按：这是“医学界”推出的关注医学前沿的文章，本文讲述了先天性耳聋的基因治疗及相关进展。点击文末“医学前沿”专栏合集，了解更多往期内容。
撰文丨燕小六
当地时间2月3日，第47届耳鼻喉头颈外科科学研究学会（ARO）年会在美国召开。本次会议最大的关注点是开幕式后的“主席论坛（Presidential Symposium）”，聚焦遗传性耳聋基因治疗最新进展。
据不完全统计，目前全球至少有5个相关研究项目进入临床试验阶段。相关项目负责人受邀出席并做主席论坛。
第47届耳鼻喉头颈外科科学研究学会（ARO）年会现场。/受访者提供
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授是发言嘉宾之一。1月25日，《柳叶刀》发表了他和联合团队的研究成果，该研究纳入6名儿童，治疗后4-6周有5人实现听力恢复；6位患者随访时间均达到26周，5位患者的语言识别能力显著改善。“我们在ARO会议上分享了最新、共11名病例的研究结果。”舒易来教授告诉“医学界”。
另外4组团队也先后登台。据此前消息，东南大学团队成功让2名全聋患儿听力得到明显恢复。礼来子公司Akouos已完成两例给药，其中一名患者在美国费城儿童医院接受单耳治疗近2个月后，听力明显改善。还有1位不到2岁的孩子接受Regeneron制药公司相关治疗后，出现听觉反应改善。Sensorion制药公司也在今年1月初正式开启Ⅰ/Ⅱ期临床试验。
主席论坛结束后，现场多位听众和讲者进行了热烈提问和讨论。听力损失是当今医学界面临的一大挑战。过去，除了人工耳蜗植入和助听器，临床缺乏有效的药物治疗。
基因治疗是全新的希望。它利用递送载体，将具有正常功能或有治疗作用的基因，导入内耳的靶细胞内，以补偿、纠正基因缺陷或异常，从根本上恢复或改善听力。学术界都在密切关注：这一技术能否填补耳聋治疗药物的严重空白？
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授在ARO会议上做主题发言。/受访者提供
耳聋基因治疗，为什么首选OTOF？
“5个团队的成果各具代表性。大家选的靶点均是OTOF（表达耳畸蛋白）耳聋基因。这将是第一个实现临床转化的耳聋基因治疗靶点。”舒易来告诉“医学界”。
OTOF是已知的上百种致聋基因之一。若它发生突变，就无法表达一种参与听觉信号传递的蛋白质Otoferlin（耳畸蛋白），导致听神经向大脑传递信号的通路中断，人无法“听到”声音，也无法形成言语。
OTOF基因突变会导致常染色体隐性遗传性耳聋9型（DFNB9），“这个靶点引起的耳聋大部分表现为极重度聋或全聋，严重危害患者听力和言语发育。”舒易来说。
现年6岁的朵朵是舒易来团队临床试验的首例参与者。她患有先天性耳聋，世界对她而言就是一片寂静。为了让朵朵听见声音、学会说话，两岁时，家人给她做了右耳单侧人工耳蜗植入。术后，若身处嘈杂环境，朵朵会主动断开电池。因为太吵了，她听不清。
舒易来指出，学术界普遍关注OTOF有两个原因。首先是这一突变的发病率不低，在先天性遗传性耳聋中约占2%-8%。在我国婴幼儿听神经病人群中，OTOF基因突变致聋的发病率高达41%。
另一方面，其发病机制清晰，容易找到针对性方案。“这是‘近在咫尺的转化’。”领导费城儿童医院临床研究的耳鼻喉科医生约翰·格米勒（John A.Germiller）说。
关于治疗方案，5个团队都想到了“基因补偿”，简单理解就是“缺什么、补什么”，以恢复听觉神经通路。但具体操作方案存在差异，“比如给药方式、应用载体等。”舒易来告诉“医学界”，内耳给药是耳聋基因治疗研究中存在的共性难题。
一方面，OTOF基因很大，寻常载体无法负载那么大容量的基因片段。另一方面，耳蜗是一个纵深的螺旋型腔道，毛细胞等被包裹在充满液体的骨结构中，而儿童的耳道格外细小，给药多一分、少一厘，都可能影响效果，或损伤周边组织、神经。
美国波士顿儿童医院神经生物学家和基因治疗研究员杰弗里·霍尔特（Jeffrey Holt）结合现有资料分析表示，治疗设计可分为两步，包括拆分基因，采用腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）双载体递送，“大家的总体策略非常相似”。
AAV是目前基因治疗领域最常用的载体之一，针对双AAV载体策略，舒易来打过一个比方：“一辆车搬不动它（OTOF），需要两辆车一起搬。注入人体后，两辆车需要合并起来，形成一个整体发挥作用。”
两车合并的方式可以是重叠（overlapping）或反式剪接重组（trans-splicing），也可以兼而有之（hybrid）。为进一步提高安全性，一些团队采用具有选择性的毛细胞特异启动子。这是一把打开毛细胞的专属钥匙，能帮助基因序列精准地在毛细胞中表达。
舒易来告诉“医学界”，光研发载体、给药方式，他和团队就探索了十多年。“耳朵周围都是骨头，不管选哪个基因靶点，给药路径和递送载体都是绕不开的重要环节，递送难的问题必须解决。”
在2月3日的ARO年会上，舒易来最感兴趣的细节之一是各团队如何完成给药，包括载体设计、滴度剂量、注射方式等。他还关注同行研究的安全性、有效性等，以及下一步观察计划。“通过分享，将有助于进一步推进疾病治疗。我们的目标一致，最终就是要让更多患者获益。”
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授在第47届耳鼻喉头颈外科科学研究学会（ARO）年会做主题发言。/受访者提供
治疗后，能听到什么？
在5个团队中，舒易来团队是最早启动人体临床试验的。从2022年12月首例患者接受治疗至今，已完成11名OTOF突变致DFNB9聋儿给药，年龄覆盖1-10岁，是所有项目中治疗患者最多、随访时间最长、成系统的临床试验。
“第一批入组的都是全聋患儿。这有两个考量。首先是首个研究的设计需要很严格、严谨。同时，全聋患者治疗后较易观察治疗效果，患儿家属的接受度也会高一些。”舒易来说。
治疗仅需耳内单次注射。一滴水珠大小的液体，承载着OTOF基因序列，缓缓地注入耳蜗内。
2023年12月25日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院召开“耳聋基因治疗重大突破发布会”，向公众展示6名患儿的治疗效果。他们从对呼唤声音“毫无反应”，发展到可以“听到声音”，再到“正常对话”，甚至可以背诵英文单词。有两个大龄儿童能在嘈杂的房间中，识别语音、打电话。同时，其安全性和耐受性表现良好。
患儿妈妈赵女士曾告诉媒体，自己永远记得孩子治疗后回到家，有一天被屋外鞭炮声吓哭，“我们激动得哭了。”
美国费城儿童医院公布的“1号病人”是11岁男孩Aissam。孩子父亲告诉媒体，接受基因治疗的几周后，Aissam能听到交通噪音。两个月后，接受治疗的单侧耳朵听力进一步提高。被问及最喜欢的声音时，Aissam用手势回答：“人（People）”。
Aissam正在用手语和媒体互动。图源/网络
《纽约时报》援引专家分析称，相较于人工耳蜗，接受基因治疗的患儿能感知到更自然的声音水平、质量。这有助于形成更好的听力。
前文所述的朵朵或是如此。用药几周后，妈妈发现，和邻居玩耍时，朵朵会主动断开右耳人工耳蜗的电源。这可能意味着她光靠接受过基因治疗的左耳，就能实现交流。迄今，其听力恢复依然保持良好。
美国哥伦比亚大学劳伦斯·卢斯蒂格（Lawrence Lustig）很早就开展了遗传性耳聋基因治疗小鼠的实验，他参与了Regeneron制药的相关药物研发。“估计要等这些孩子长大，我们才能真正了解其语音理解能力提高了多少。”劳伦斯告诉《科学》。
毛细胞可以存活多年，理论上基因治疗的效果应长期存在。但具体疗效能维持多久，还需要继续观察。同时人工耳蜗也会干扰基因治疗，由于该设备利用电极，刺激内耳听觉神经，可能改变耳蜗结构，影响临床对基因治疗结果的解释。
年龄大小也会影响远期治疗效果，直接影响听说能力。舒易来和团队在研究中发现，1-10岁患儿的听力恢复效果差不多，区别就在于言语形成。“年龄越小，学说话的效果越好。6岁后再进行干预，或许只能听得到，但不会讲话。”但他强调，即便如此，恢复听力仍然是有益的。孩子能辨别声音、躲避危险、回应他人。
“我们和欧美不一样。他们人工耳蜗使用率高，很多孩子一次性会做双侧植入。我国前期多数患儿做的是单侧，那另外一侧就能做基因治疗。值得注意的是，目前还只能针对耳畸蛋白缺陷引起的耳聋。”舒易来表示，其研究的入组情况很好，患者数量多、需求大。
别的耳聋基因缺陷怎么办？
舒易来感慨“我们是站在巨人的肩膀上”。“非常感谢前人的贡献，生物技术的发展越来越成熟，学界对疾病发病机制的基础研究也不断深入。”
他告诉“医学界”，团队正在进一步完善和优化治疗系统，包括递送体系、推广方案等，接下来会做积极推广。
礼来子公司Akouos希望将研究扩大至美国6个中心。其合作方之一的费城儿童医院已经招募到两名新的候选人，都是3岁幼童，做了单侧人工耳蜗。
“先天性耳聋治疗的大门已经打开，我们还将探索其他耳聋基因的基因治疗方法。”舒易来说，“未来希望能造福更多患者。”
临床已经发现一些其他潜在的靶点。“最大的希望莫过于发病率排名第一的GJB2基因。”《科学》指出。这是全球遗传性耳聋最常见的致聋基因，根据《遗传性耳聋基因筛查规范》，我国目前耳聋基因筛查产品众多，基本覆盖GJB2位点。
但现阶段基因治疗GJB2突变仍存在挑战，包括载体无法将基因有效地送入特定细胞内，以及治疗时机有限等。
劳伦斯教授认为，“任何听力的改善都是一次彻底的胜利，这是第一步，也是非常重要的一步。现在我们已经有了成功的案例，这将吸引更多资金入场，扶持其他项目。”
美国哈佛大学医学院耳鼻咽喉头颈外科学者陈正一是舒易来团队研究的合作者之一，他在耳聋治疗领域工作30年，“我知道要达到这一点有多困难。我也知道，我们正处于一个节点，美好未来就在眼前。”
资料来源：
1.Gene Therapy Allows an 11-Year-Old Boy to Hear for the First Time. nytimes
2.Gene therapies that let deaf children hear bring hope—and many questions. Science
3.AAV1-hOTOF gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial. The Lancet. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02874-X
4.中国部分地区新生儿耳聋基因筛查现况调查. 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志. 2020,Nov 5; 34(11): 972-976, 977. doi:10.13201/j.issn.2096-7993.2020.11.003
5.遗传性耳聋基因筛查规范. 中华医学杂志. 2021,101(2):97-102. DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20201029-02957
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来源：医学界
责编：田栋梁
编辑：赵   静
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