遗传性耳聋有望根治！复旦团队全球首个基因疗法登上柳叶刀，为治疗先天性遗传性耳聋9型（DFNB9）开辟新路径！
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俗话说，一聋聋一窝，一旦家族中有聋哑人，那么其后代是聋哑人的概率极高。当然，这个特征是由遗传性因素引起，在有遗传倾向的家庭中，下一代出现相同状况的概率会显著增加。好在现如今基因治疗已在成功治疗了多种人类的单基因遗传疾病，动物实验也证实了基因治疗先天性耳聋的潜力。对于OTOF基因突变导致的隐性遗传性耳聋，理论上可以通过腺相关病毒（AAV）将正确版本的OTOF基因的DNA递送到内耳毛细胞，替代突变基因，进而恢复听力。但其在人类中的安全性和有效性还有待深入研究。
2024年1月25日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来、李华伟、王武庆，哈佛大学医学院陈正一、东南大学柴人杰等在国际顶尖医学期刊The Lancet（IF=169）上发表了题为：AAV1-hOTOF gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial 的研究论文。这项在6名因OTOF双等位基因突变而听力严重障碍的患儿中进行的临床试验结果显示，AAV1-hOTOF作为一种常染色体隐性遗传性耳聋的新型基因疗法，具有良好的安全性和有效性。6名接受治疗的患儿中有5人获得了稳健的听力恢复和语言感知能力的改善。这些结果支持在常染色体隐性耳聋患儿中进行进一步的基因治疗研究。
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研究背景
先天性遗传性耳聋9型（DFNB9）是由OTOF基因突变引起的，特征是先天或婴儿期前的、严重到完全的、双侧听力丧失。全球大约有2600万人受到此聋病的影响，且在所有先天性聋人中约占2-8%。由于OTOF编码的蛋白otoferlin功能不全，患者若不在生命的早期接受治疗，将对语言发展产生深远影响。尽管在动物模型中基因替代治疗已显示出前景，但人类先天性听力损失的基因治疗的安全性和有效性尚未被充分探索。
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研究发现
这项开创性的单组、单中心试验，评估了通过将一个携带人类OTOF基因（AAV1-hOTOF）的腺相关病毒（AAV）血清型1进行一次性内耳注射的基因疗法，用于治疗DFNB9儿童的安全性和有效性。实验结果表明，截至2023年6月9日，内耳注射AAV1-hOTOF在六名儿童中未观察到限制剂量的毒性，出现的48个不良事件中，96%为一级或二级，含5名儿童在26周的跟踪评估中的听力有明显恢复。
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临床意义
AAV1-hOTOF基因疗法被证明是安全和有效的，为DFNB9儿童提供了一种全新的治疗方法。这项研究不仅为DFNB9提供了处理方案，还为其他遗传性听力丧失的基因疗法奠定了基础。
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实验策略
共有425名参与者接受了筛选，最终有6名符合条件的儿童接受了AAV1-hOTOF基因疗法（1名接受了9×10^11基因组[vg]剂量，5名接受了1.5×10^12 vg剂量）。治疗前后，通过适当的听觉评估工具评估听力功能和语言能力。此外，审查员根据意向治疗原则进行了分析。
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数据解读
图例显示了接受AAV1-hOTOF疗法的六名患者的听力测试结果变化。
图中的每个子图代表一位参与者的测试数据，其中包括在基线（治疗前）以及治疗后的4周、13周和26周时的听力测试结果。
- 第一名参与者接受了9×10^11 vg剂量的AAV1-hOTOF治疗，而其他参与者接受了1.5×10^12 vg剂量。
- 箭头表示即使在最大声音强度水平下也无响应结果。
- 因年龄较小，第4、5、和6号参与者无法完成纯音听力测定（pure-tone audiometry）。
- ABR（听力脑干反应）、ASSR（听觉稳态响应）和PTA（纯音听力测定）的数据标记展现了听力水平的改变。
- vg=向量基因组。
该图展示了基因疗法的潜在有效性，治疗后多数患者听力门槛有明显改善。具体数据展现了患者在接受基因治疗后不同时间点听力水平的提升，从而有助于评估AAV1-hOTOF疗法的长期疗效和安全性。
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主要结论
随访达26周，未发现限制剂量毒性或严重不良事件；部分患者的听力恢复显著，平均听力反应的阈值降低40-57 dB；改善了听力恢复患者的语音感知能力。
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讨论总结
试验结果对AAV1-hOTOF基因疗法在临床安全性和有望实现的听力恢复持正面态度。表明治疗的有效性并不取决于给予的载体剂量，但需要更大样本量和更长期的随访来进一步验证。一位参与者的听力在26周后没有改善，可能是因为其体内存在较高浓度的中和抗体。通过圆窗膜进行内耳注射来递送AAV载体在人类中尚未有文献报导，本研究的成功实施具有开创先例的意义，支持基因疗法用以治疗DFNB9儿童的听力损失。
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