2024年1月21日，上海交通大学医学院附属仁济医院-上海市肿瘤研究所肿瘤系统医学全国重点实验室覃文新/王存团队在Gastroenterology杂志在线发表文章Dual inhibition of CDK4/6 and XPO1 induces senescence with acquired vulnerability to CRBN-based PROTAC drugs，该研究发现了核输出蛋白XPO1抑制剂通过阻断细胞核内RB1转运，抑制E2F信号通路，进而提高CDK4/6抑制剂诱导肝癌细胞衰老的作用。衰老的肝癌细胞由于E3泛素连接酶Cereblon（CRBN）表达增高，导致其对基于CRBN的PROTAC药物敏感性增加。该研究延续该团队2019年提出的诱导肿瘤细胞衰老进而清除衰老肿瘤细胞的One-two punch组合拳治疗理念，为肝癌精准治疗提供了新思路。
临床上针对中晚期肝癌的治疗手段主要采用基于多激酶抑制剂的靶向治疗以及免疫检查点抑制剂结合靶向治疗的联合治疗策略，尽管取得一定程度的治疗效果，但仍仅有少数患者最终临床受益。因此，挖掘肝癌新的可靶向弱点并开发新的治疗方法，具有至关重要的意义。CDK4/6抑制剂能够诱导细胞周期阻滞或细胞衰老，该研究发现CDK4/6抑制剂对大部分肝癌细胞的衰老诱导作用不明显。为了提高CDK/6抑制剂诱导肝癌细胞衰老的作用，作者应用抗肿瘤化合物库筛选，发现核输出蛋白XPO1抑制剂能够在体外和体内协同CDK4/6抑制剂诱导肝癌细胞衰老。基于XPO1在细胞核-质转运中的关键作用，作者结合细胞核蛋白质组和高通量功能基因筛选技术，发现XPO1抑制剂能够将RB1蛋白阻滞在细胞核内，抑制E2F靶基因表达，进而提高CDK4/6抑制剂诱导肝癌细胞衰老的作用。
衰老的肿瘤细胞能够通过旁分泌促进血管新生和自身侵袭能力，同时也可能促进微环境中未衰老肿瘤细胞增殖，提示清除衰老肿瘤细胞的必要性。作者从衰老细胞清除剂（Senolytics）中筛选，发现基于CRBN的PROTAC化合物能够特异性诱导衰老肝癌细胞凋亡。进一步分子机制探索发现衰老肝癌细胞中E3泛素连接酶CRBN的上调，可导致衰老肝癌细胞对基于CRBN的PROTAC药物敏感性增加。CRBN在衰老肝癌细胞中表达上调主要是由去泛素化酶USP2通过直接结合并调控CRBN稳定性所导致。CDK4/6抑制剂和XPO1抑制剂已分别获批用于治疗乳腺癌和复发/难治性多发性骨髓瘤，该研究结果有望为肝癌治疗提供潜在策略。
上海市肿瘤研究所王存研究员、覃文新研究员，荷兰癌症研究所René Bernards院士为本文通讯作者，上海市肿瘤研究所汪惠副研究员、东方肝胆医院袁声贤主任医师、上海交通大学医学院郑铨博士、博士研究生张思思为本文第一作者。本研究得到复旦大学附属中山医院高强教授团队、上海交通大学张江高等研究院张建明研究员团队和上海交通大学医学院附属同仁医院金光植研究员团队的大力支持和帮助。
原文链接：https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(24)00062-3/fulltext
来源：BioArtMED

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