中山大学宋尔卫院士团队发表在Nature杂志上的一篇研究论文《肿瘤环状RNA通过编码隐蔽肽激发抗肿瘤免疫》。
肿瘤细胞特异性表达的新抗原是肿瘤特异性抗原(TSAs)的主要来源，TSAs通过细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)诱导适应性抗肿瘤免疫。鉴定或筛选抗原肽是开发各种抗肿瘤免疫疗法的关键一步，包括肿瘤疫苗和工程T细胞疗法等。以前的工作主要集中在蛋白质编码基因组中的非同义突变来鉴定TSAs。然而，很大比例的人类癌症在蛋白质编码基因组中表现出较低的肿瘤突变负荷，只有一小部分突变的蛋白质编码基因具有足够的抗原性以引起免疫反应。因此，探索识别触发T细胞反应的肿瘤特异性抗原肽的替代方法对于有效的癌症免疫治疗至关重要。
该研究提供了证据，表明自然形成的环状RNA可以通过非典型翻译隐抗原肽而具有高度免疫原性。由于恶性细胞中环状RNA的丰度和特异性，环状RNA编码的肽不同于正常组织中普遍存在的线性RNA编码的肽。这强调了当前发现的重要性，即肿瘤特异性环状RNA能够在启动肿瘤抗原特异性T细胞的初始阶段引发抗肿瘤免疫反应，从而增强效应免疫细胞。然而，在自然临床条件下，肿瘤相关DCs的隐抗原呈递和T细胞启动可能会受到免疫抑制肿瘤微环境的阻碍，这可能会抑制抗原呈递细胞的募集、抗原捕获、成熟、抗原交叉呈递和淋巴结迁移。因此，使用由肿瘤特异性环状RNA编码的隐性抗原肽甚至环状RNA本身的治疗性疫苗策略可以促进抗原呈递并刺激适应性免疫，从而有效地控制肿瘤。
可这篇论文却在学界引发了不小的热议！在PubPeer网站上的评论，不乏对该研究的方法和结果提出了质疑。
有位名为“Hemieuryale pustulata”的评论者指出：论文中关于circRNA疫苗合成部分存在可疑之处。他们质疑使用T4ssRNA连接酶1和短的互补无间隙DNA作为RNA环化的方法，认为这种方法在理论上是行不通的。
此外，他们还指出，合成的circFam53b IVT起始序列“AAAA”与T7 RNA聚合酶偏好的“GG”转录起始序列相悖。评论者还提到，合成circRNA的数据完全缺失，包括凝胶分析、质量检查和IVT模板序列，这被认为是不专业和不可接受的。
图源：网络
对此，评论者“Compsaraia samueli”也表达了类似的观点，他认为T4 RNA连接酶1不具备使作者所提出的方法能够创建环状RNA的活性。
他们指出，即使是NEB网站也显示，该酶无法在完全互补的RNA-DNA杂交体中催化ssRNA末端的镍连接。另外，他们还提到，作为连接指南的DNA寡核苷酸实际上应该阻止上述的环状RNA的产生。
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以上这些对科学研究的质疑和讨论，充分展现了科学研究中的严谨性和批判性思维的重要性。同时，也反映出学界对于高影响力期刊上发表的研究成果的持续关注和审视，这是保证学术公正、权威的重要环节。每一位科学工作者都扮演着重要的角色，共同推动着科学的发展和进步。
而面对上述种种质疑声，宋院士团队目前尚未做出任何回应。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06834-7
信息参考来源：iNature、蔚青学者公众号、学者探讨2024等网络公开渠道
https://pubpeer.com/publications/48EACAED766F467FAEC3ECDBCA5177

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