心血管疾病（CVD）是全球范围内死亡和致残的主要原因[1]。导致CVD的动脉粥样硬化过程非常复杂，有证据表明这一过程始于很小的时候[2]。纵向研究表明，年轻时心血管风险因子（CVRF）的存在加速了成年晚期CVD的发展[3]。本文回顾了年轻人的CVRFs（即使在“正常”水平）对亚临床动脉粥样硬化（SA）后续发展的影响，并重新审视了CVRF暴露、动脉粥样硬化程度和进展与后期心血管事件风险之间的联系。
作者：郑刚 泰达国际心血管病医院
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01
亚临床动脉粥样硬化，从年轻时便开始
基于人口的研究表明，SA从年轻时期便开始。PESA研究纳入了>4000名40-54岁的健康参与者，探究了年轻患者的SA进展情况。研究结果表明，在40-54岁的无症状参与者中，63%的参与者在一个或多个血管区域（颈动脉、主动脉、股动脉和冠状动脉）存在SA[4]。有趣的是，60%的传统风险评分显示低风险的参与者有SA，其中一些参与者涉及多种血管疾病。事实上，PESA研究表明，健康参与者，尤其是男性，早在40岁时就可能出现全身动脉粥样硬化（即影响＞4个血管分布区域），45-49岁后至少50%的参与者在2个血管分布区域出现动脉粥样硬化[4]。此外，仅随访3年后，41.5%的无症状参与者出现斑块进展[4-5]。
SA有助于年轻人进行长期风险的预后分层；对来自MESA（动脉粥样硬化的多民族）研究（44~50岁）和CARDIA（年轻人冠状动脉风险发展）研究（37~50岁）的10年风险较低的参与者进行的分析显示，与低终生风险相比，高终生风险个体的5年心血管事件风险更高[6]。除此之外，动脉粥样硬化影响的血管区域数量也被建议作为改善无症状参与者风险分类的额外指标[4]。
02
即使CVRF处于“正常”水平，也与亚临床动脉粥样硬化相关
资料显示，正常水平的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）仍与SA的存在和程度独立相关[7]。PESA研究表明，LDL-C低至70 mg/dL的参与者仍可能患有SA，且部分参与者的SA可影响多个血管区域[7]。LDL-C水平较高（但低于该组目前认为异常的阈值）与SA发生风险增加有关：从60~70 mg/dL组的11%增加到150~160 mg/dL的64%[7]。在调整其他CVRF后，甘油三酯水平＞150 mg/dL也与不同血管区域的SA风险升高相关[8]。
其他CVRF（正常范围内）也与SA风险具有类似的关联。
糖化血红蛋白A1c（HbA1c）不包括在传统心血管风险评分中[9-10]，目前已被建议作为早期心血管风险评估的额外生物标志物。资料显示，糖尿病前期（HbA1c 5.7%~6.4%），甚至更低的HbA1c水平，或与SA风险相关[11]。PESA亚组分析显示，低水平的HbA1c（4.9%~6.8%）也与SA呈线性相关。事实上，在这群看似健康的中年人中，即使HbA1c小幅升高也与SA风险升高相关[12]。因此，更有效地血糖控制可能有利于一级预防。
血压也被认为SA的独立危险因素。既往研究报告了收缩压（SBP）升高与冠状动脉钙化（CAC）之间的相关性，CAC是冠状动脉粥样硬化的一个众所周知的标志物[13]。MESA研究显示，在没有传统CVRF的参与者中，SBP从＞90 mmHg开始，SBP每增加10 mmHg，就与CAC显著增加相关[14]。
总体而言，在传统CVRF“正常”值的参与者中，SA的高患病率使人们对一级预防中“正常”的定义产生了质疑[15]。
03
早期接触CVRF，可增加CVD事件风险
LDL-C不仅与SA有关，更大程度地暴露于LDL-C升高还可呈浓度依赖性地增加CVD风险，且独立于其他CVD风险因素[16]。CARDIA研究中位随访16年显示，在18-30岁成年人中，CVD风险随着LDL-C总累积暴露量的增加而增加[16]。在年轻时达到相同的累积LDL-C暴露量可导致更大的风险增加，强调早期干预的潜在益处[16-17]。这些观察性结果支持研究更有效地降低LDL-C的方法，以进行一级预防，即使是在传统上被认为的低风险个体中也是如此。
此外，最近发布的CARDIA研究的30年随访结果表明，累积LDL-C暴露不仅会增加CVD风险，而且甘油三酯暴露、平均动脉压和脉压暴露也有类似的关系[18]。同样，对MESA队列进行的分析显示，从90 mmHg开始，SBP水平增加与CVD发病风险增加有关[14]，强调了在成人生活中尽早对不同心血管功能域进行早期干预的潜在影响。
在不同的人群研究中，SA与随后的CVD事件之间有着密切的联系。MESA研究纳入了6 000名45-84岁的参与者，在校正CVRF后，发现颈动脉内膜-中膜厚度和CAC均为CVD的强效预测因素[19-20]。CAFES-CAVE（颈动脉-股动脉形态和血管事件）研究纳入13 000多名35-65岁之间的参与者，随访10年发现，亚临床颈动脉粥样硬化和股动脉粥样硬化均与CVD相关[21]。
另外，通过三维血管超声（3DVUS）评估的CAC和颈动脉斑块负荷改善了风险重新分类，并在长期随访中与CVD独立相关[22-23]。ARIC（社区动脉粥样硬化风险）研究的亚组（45-64岁）分析也显示，将颈动脉内膜-中膜厚度和颈动脉斑块的存在与传统的风险因素相结合，可以改善风险预测[24]。
基于这些数据，可以合理地假设，在没有已知心脏或血管疾病的年轻人（<40岁）中预防SA的发生和发展可以降低未来CVD的风险。
04
3DVUS技术的发展，使动脉粥样硬化负荷作为CVD事件的替代终点成为可能
3DVUS可以准确测量动脉粥样硬化斑块体积，包括小斑块的体积[25]。3DVUS评估的整体斑块负荷与CVRF相关，并较单独的斑块检测可更准确地预测CVD风险[26]。由于更大的动脉粥样硬化负荷与更高的临床事件率相关，因此可使用动脉粥样硬化斑块负荷作为CVD的替代终点[20-22]。
此外，3DVUS可用于评估多个血管区域中SA的存在[4,22,26]。在PESA评分中[4]，SA的程度可由斑块和CAC的存在来定义——根据主动脉、左右颈动脉和股动脉以及冠状动脉的综合成像，将参与者分为4组：①没有疾病，未检测到动脉粥样硬化的证据；②局灶性疾病，1个部位受到影响；③中度疾病，涉及2~3个位点；和④全身性疾病，4~6个部位显示动脉粥样硬化。   
05
这两类年轻人群CVD风险升高，应加强干预
在年轻人中，需要特别注意的群体包括家族性高胆固醇血症（FH）和脂蛋白(a)[Lp(a)]水平升高的人群。
与普通人群相比，杂合子FH患者的LDL-C高出2倍，纯合FH患者高出4~5倍；在后一组中，将LDL-C降低到最佳水平可能特别具有挑战性[27]。目前，美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）指南建议，无临床CVD的LDL-C＞100 mg/dL的FH患者，应加强降脂治疗[28-29]。然而，高剂量他汀类药物的疗效并不总是能够满足患者需求，FH患者也并不总是能够耐受高剂量的他汀类药物治疗，因此目前正在这一人群中研发更有效的新型治疗方法。
前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶lexin 9型（PCSK9）抑制剂已证明能有效降低FH人群中的LDL-C水平[30-34]。当达到一定的累积LDL-C暴露阈值时，CVD更有可能发生[35]；FH患者在儿童期或成年早期达到该阈值，非FH个体在晚年达到该阈值[35]。PCSK9功能缺失突变的个体LDL-C水平较低，且达到该阈值的时间要晚得多[36-37]。因此，从小进行PCSK9抑制剂治疗可使LDL-C暴露阈值在晚年达到，从而延迟或预防CVD发生[35-38]。
Inclisiran是一种双链小干扰RNA，可抑制肝脏中PCSK9的翻译，已被证明是一种安全、有效且耐受性良好的治疗方法，可降低成人FH患者的LDL-C。在最大剂量他汀类药物（联用或不联用其他降胆固醇药物）基础上，每年两次皮下给药，即可很好地降低LDL-C水平[39]。
PCSK9抑制剂也可适度降低Lp(a)水平，相关临床试验证据多来自亚组分析结果[40-41]。正在研发中的新疗法，也有望能显著降低Lp(a)水平[42-46]。
06
对年轻人进行随机试验的必要性
尽管SA在年轻人群中开始的事实已不再受到质疑[4]，且与晚年CVD有关[16,20,22]，但尚缺乏随机对照试验来探究现有一级预防策略在年轻人群（<40岁）中的有效性。
实际上，除外合并多发CVRF的高危人群外，很少有建议专门针对20-39年龄段的健康成年人。此外，在年轻时有效控制CVRF是否会预防或延迟SA和CVD的发展也尚不清楚。
因此，有必要进行随机对照试验，以明确＜40岁成年人的CVRF管理最佳靶点，并探究现有CVRF管理方法在该年龄组中是否有效，以预防或延缓晚年动脉粥样硬化和CVD的发展。然而，在该年龄组人群中进行研究时必须进行非常长期的随访，以检测CVD引起的临床事件[42]；将评估动脉粥样硬化负荷进展作为CVD风险的替代终点或有助于缩短随访时间并增加研究的可行性。
专家简介
郑刚 教授
•现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长
•中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长、中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员。天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委。天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员。天津市心脏学会理事、天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委。天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委。天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
•《中华老年心脑血管病杂志》编委，《中华临床 医师杂志》（电子版）特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》审稿专家，《华夏医学》杂志副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《世界临床药物》杂志编委、《医学综述》杂志会编委、《中国医药导报》杂志编委、《中国现代医生》杂志编委、《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家
•本人在专业期刊和心血管网发表文章948篇其中第一作者759篇，参加著书11部
•获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状” 和 “天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号
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