抗血小板治疗是预防动脉粥样硬化疾病的基石。急性或稳定的动脉粥样硬化性疾病，如急性冠状动脉综合征（ACS）和慢性冠状动脉综合征（CCS）、缺血性卒中和外周动脉粥样硬化性疾病，患者受益于抗血小板治疗。然而，出血风险增加是目前抗血小板治疗方案的主要限制。近期发表于Nat Rev Cardiol的综述讨论了当前抗血小板治疗的新概念和新靶点，旨在防止血栓缺血事件而不增加出血风险。本文将抗血小板治疗的新概念部分进行整理，以飨读者。
血小板在血栓炎症中的作用
既往研究证明，血小板既可以在疾病早期（血管炎症）促进动脉粥样硬化，推动动脉粥样硬化血栓形成的长期进展。此外，血小板活化和聚集的增加会损害缺血组织内的微循环，从而导致受累组织的炎症和功能障碍增加，最终导致器官衰竭。
图1 血小板在动脉粥样硬化血栓形成和心肌缺血中的作用
抗血小板治疗的最新概念
1.阿司匹林
➤在二级预防试验中，阿司匹林已被证明较安慰剂能显著降低严重血管事件（心肌梗死和卒中）的发生率。在推荐用于二级预防的低剂量方案（81-100mg /天）中，阿司匹林通过抑制环氧化酶1 （COX1）依赖性血栓素A₂的生成发挥其抗血小板作用。高剂量与出血率增加有关，但没有额外减少缺血事件。
➤在包括血小板功能测试的研究中，高达30%的患者报告了反应变异性。然而，这种反应变异性的临床意义是不确定的，真正的“阿司匹林抵抗”（定义为血清或尿血栓素B₂抑制失败）罕见（约2%）。
➤阿司匹林的抗炎作用通过抑制前列腺素介导，即使低剂量也可达到最大效果。低剂量阿司匹林的进一步抗炎作用涉及COX2依赖性脂氧素（主要是脂氧素A4）的形成。这些效应可能有助于阿司匹林在预防先兆子痫方面的益处。
2.P2Y12受体抑制剂
（1）氯吡格雷
➤噻吩吡啶类氯吡格雷是一种前体药物，需要通过肝细胞色素P450酶（主要是CYP2C19）进行生物活化。需要300-600 mg负荷剂量才能在24h内达到临床相关的药物浓度。
➤氯吡格雷的药理学反应存在很大的个体差异，并与临床事件相关。治疗后血小板高反应性（HTPR）与缺血事件相关，治疗后血小板低反应性与出血事件相关。据报道，有10%-45%的患者发生HTPR，这取决于血小板功能检测的类型、临床危险因素以及遗传和种族背景。
（2）普拉格雷
➤普拉格雷也是一种噻吩吡啶类前体药。相当而言，其所需肝脏代谢步骤较少，活性代谢物水平较高，抗血小板作用较强，药物反应变异性较小（HTPR率＜10%），达到最大抗血小板作用的时间较快（60mg负荷剂量后1-2h）。
➤另外，在接受PCI治疗的ACS患者中，相较于氯吡格雷，普拉格雷与主要不良心血管事件发生率的降低有关。
（3）替格瑞洛
➤替格瑞洛是一种直接作用、可逆结合的P2Y12受体抑制剂。与氯吡格雷相比，替格瑞洛在ACS或卒中患者中具有更强的抗血小板作用，可更大程度上降低主要心血管事件和死亡率，但可能增加出血事件。
➤与其他P2Y12受体抑制剂不同，替格瑞洛还可以通过平衡核苷转运蛋白1抑制腺苷的细胞摄取，从而增加腺苷的浓度和生物活性。替格瑞洛通过腺苷抑制血小板，通过抑制NLRP3炎性小体发挥抗炎作用，以及在炎症性疾病中诱导潜在有益的血小板-中性粒细胞相互作用的P2Y12信号独立作用。
3.沃拉帕沙（Vorapaxar）
➤沃拉帕沙在美国被批准用于有心肌梗死史或外周动脉疾病（PAD）的患者。沃拉帕沙通过抑制蛋白酶激活受体1（PAR1）阻断凝血酶介导的血小板活化，起效时间短（1-2小时），半衰期长（有效半衰期3-4天，终止半衰期约8天）。
➤评估该药物联合标准抗血小板治疗疗效的大型随机对照试验显示，与单独使用标准抗血小板治疗相比，沃拉帕沙联合标准抗血小板治疗可降低心血管死亡或缺血性事件的风险，但显著增加中/重度出血事件风险。
➤对于PAD（特别是接受外周血运重建术）患者和有心肌梗死和糖尿病病史的患者，沃拉帕沙也降低了主要血管事件风险。
➤对于体重较轻的老年患者和有卒中病史的患者，使用沃拉帕沙的风险大于获益。
4.静脉抗血小板策略
（1）αIIbβ3整合素抑制剂
➤目前的糖蛋白抑制剂（GPI）包括静脉注射小分子抑制剂替罗非班和依替巴肽，不推荐作为ACS患者常规上游治疗的一部分，但在紧急情况下是减少血栓负担的良好选择。
➤GPI在减弱血小板聚集方面非常有效；ADP或凝血酶受体激动剂诱导的血小板聚集可被替罗非班显著抑制。
➤αIIbβ3整合素抑制剂-阿昔单抗也可非特异性阻断αvβ3整合素和αMβ2整合素。
➤与此相反，替罗非班和依替巴肽抑制血小板αIIbβ3整合素而不与其他整合素交叉反应。两种GPI的血浆半衰期约为2小时，需要持续输注，并已在观察性研究中用作桥接策略。其不良反应包括免疫性血小板减少症，较阿昔单抗发生率低。
➤这些GPI在减少血栓负担和复发性缺血事件方面的获益需要与出血风险相平衡。目前缺乏与更有效的P2Y12受体抑制剂的比较试验。一些数据表明替罗非班治疗急性卒中的安全性可以接受，但还需要大型试验加以验证。另外，这些小分子GPI的最佳给药途径（静脉注射或冠状动脉内）及其作为桥接治疗的疗效有待进一步研究。
（2）Cangrelor
➤Cangrelor是一种三磷酸核苷类似物，可直接、可逆地与P2Y12受体在与ADP不同的位点结合。该药物静脉注射给药，不需要代谢，且半衰期短，具有快速起效和结束的抗血小板作用。
➤在接受PCI的患者中，与氯吡格雷相比，Cangrelor已被证明在减少短期复发性心肌梗死有益。但目前尚无试验比较Cangrelor与高效P2Y12受体抑制剂（如普拉格雷和替格瑞洛）。
➤在口服给药不可靠的情况下，例如在心源性休克期间或口服药物代谢减弱时，使用Cangrelor是有利的。评估Cangrelor对心源性休克患者疗效的随机临床试验DAPT-SHOCK AMI正在进行中。
➤此外，Cangrelor的药效学特征使其成为抗血小板桥接治疗的选择。
长期抗血小板治疗的概念
1.单药抗血小板治疗（SAPT）
（1）一级预防
➤目前，SAPT仅被推荐作为CVD高危或极高危糖尿病患者的一级预防策略（证据水平a，IIb类）。
（2）二级预防
➤SAPT（阿司匹林或P2Y12受体抑制剂）是CVD二级预防的既定策略。在二级预防试验中，与安慰剂相比，SAPT联合阿司匹林可将严重血管事件的风险降低约20%。
2.双联抗血小板治疗（DAPT）
➤DAPT（阿司匹林联合一种P2Y12受体抑制剂）是有症状血管疾病（包括CAD、PAD和卒中）患者的既定临时治疗策略，尤其是在接受血管介入治疗的患者中。
➤普拉格雷或替格瑞洛是联合阿司匹林进行DAPT治疗ACS患者的首选药物。
➤氯吡格雷联合阿司匹林仍是CCS患者PCI治疗的金标准。与PCI手术相关的口服P2Y12受体抑制剂负荷剂量首次给药的时间问题在过去10年中仍然存在争议。
图2 目前抗血小板治疗CVD的概念
注：a，当前抗血小板治疗的药理靶点；b，长期DAPT风险降低策略；c，个体化抗血小板治疗方案
3.双途径抗血栓治疗
➤COMPASS试验发现，在有其他危险因素的稳定型CVD患者中，极小剂量利伐沙班（2.5 mg，每日2次）联合阿司匹林在降低主要终点（心血管死亡、卒中或心肌梗死）方面优于阿司匹林单药治疗。在接受双途径抗血栓治疗的患者中，大出血事件的发生率高于接受阿司匹林单药治疗的患者，但临床净获益仍高于联合治疗。
➤双途径抗血栓治疗的益处在PAD患者和接受下肢血运重建的患者中尤其显著，这些患者的肢体主要不良事件显著减少。
参考文献
1.Gawaz M, Geisler T, Borst O. Current concepts and novel targets for antiplatelet therapy. Nat Rev Cardiol. 2023 Sep;20（9）:583-599. doi: 10.1038/s41569-023-00854-6. Epub 2023 Apr 4. PMID:37016032.
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