在2023年《科学》杂志公布的年度突破中，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂成功登顶，这一疗法标志着科学界在对抗肥胖及其相关并发症的里程碑式突破，也让更多人认识到了GLP-1这个名字。近些年来，以司美格鲁肽、Zepbound为代表的GLP-1药物相继获美国FDA批准用于肥胖症治疗；一款名为retatrutide的三靶点药物更是在2023年的临床试验中取得11个月平均减重24.2%的成绩。
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作为一种关键的代谢调节分子，身体内部的GLP-1主要从肠道L细胞释放，并通过促进胰岛素释放等方式改善血糖。而GLP-1激动剂正是通过模仿天然GLP-1的作用来调节2型糖尿病患者的血糖水平。
血糖代谢紊乱除了会影响糖尿病发生，其实还与大脑认知、记忆功能下降有关。临床研究证实，葡萄糖代谢紊乱被认为是导致包括阿尔茨海默病在内诸多神经系统疾病恶化的关键因素之一。但代谢变化与大脑认知功能之间的调节机制仍然有许多谜团待解开。
1月18日，清华大学免疫所、医学院曾文文与上海交通大学医学院附属仁济医院周鸿主任医师合作在Neuron期刊发表的新成果发现，“肠道交感神经-L细胞”单元通过调控GLP-1分泌影响机体血糖调控和大脑认知功能。
具体来看，交感神经通过抑制L细胞中GLP-1的释放，干扰机体血糖稳态，进而抑制葡萄糖在大脑中的利用，影响认知功能。该发现为深入理解“外周交感神经-内分泌轴”的调控机制、以及拓展GLP-1的临床治疗策略奠定了重要的理论基础。
在这项研究中，为了探究神经系统与肠道内分泌细胞之间潜在的互作关系，研究团队首先使用免疫荧光染色和全组织染色检测二者的空间位置。结果显示，在小鼠和人肠道组织中，肠道L细胞都与交感神经呈现密切空间关系。同时，肠道L细胞也呈现出紧邻神经纤维的分布趋势，提示肠道L细胞可接受神经信号的调控，成为串联体液调节与神经调节的桥梁。
▲研究示意图（图片来源：研究团队提供）
为了探究这一结构单元的功能特性，作者对小鼠的交感神经系统进行活性调控。化学遗传学激活交感神经的小鼠在口服葡萄糖耐受量检测试验（OGTT）中出现异常的血糖升高，同时L细胞内的GLP-1的释放受到抑制，GLP-1R激动剂Exendin-4可极大地抑制交感神经激活后血糖上升的现象。
研究进一步采用了腹腔神经节切除术（CGX）、化学性交感神经阻断术以及特定脑区立体定位注射等多种技术手段，对肠道交感神经在时空上进行了更为精准地调控。结果均显示，肠道区域性交感神经通过调控L细胞中GLP-1的分泌影响机体血糖稳态。
▲交感神经可以抑制肠道的GLP-1分泌（图片来源：参考资料[1]）
由此可见，肠道交感神经作为上游的信号来源。随后，作者开始探究信号下游的传递过程，他们将目光聚焦在肠道上皮中肾上腺素能受体上。研究对小鼠肠道上皮的肾上腺素能受体家族成员表达谱进行了检测，发现其高表达肾上腺素受体α2A（Adra2a），此外单细胞数据分析同样显示，小鼠和人的肠道L细胞中表达Adra2a/ ADRA2A受体。
小鼠实验中，作者尝试使用Adra2a受体拮抗剂和在肠道上皮特异性敲除Adra2a受体进行了分析。结果显示，两种方法造成肠道上皮Adra2a信号的特异性抑制或者缺失后，会促进L细胞中GLP-1的释放，并提高小鼠对葡萄糖的耐受性。这种保护作用即使在高脂、高糖饲料喂养下仍然有效。
后续借助光声显微成像系统，研究发现通过外周激活GLP-1受体信号可显著增加大脑中的血氧饱和度，并观测到显著的脑血管舒张现象，表明外周来源的GLP-1可能通过调节血管舒张增加向大脑中转运能量物质和氧气的速率以提高大脑中葡萄糖的利用效率，进而影响大脑功能。
同时，作者确认操控这一机制可以帮助个体提升大脑认知功能，比如当他们抑制肠交感神经-L细胞单元后，小鼠的空间记忆能力明显提升，能够更好地完成水迷宫任务，这一过程同样依赖GLP-1的参与。
总的来看，这项研究发现了一种全新的肠道交感神经-内分泌轴，并阐述了其通过抑制GLP-1分泌实现对血糖和认知功能的调控，为动员肠道分泌内源性GLP-1治疗代谢疾病及相关认知障碍的临床策略提供了潜在靶标。
清华大学免疫所、医学院曾文文教授和上海交通大学医学院附属仁济医院周鸿教授为本文共同通讯作者。清华大学医学院、免疫所博士生任文冉为该文第一作者，清华大学医学院博士生陈建辉、李庆庆提供了关键数据，仁济医院王文静、殷霞、庄光磊为本研究作出了重要贡献。研究获得了国家自然科学基金、国家重点研发计划、北京市自然科学基金、清华大学医学院、免疫所和生命科学联合中心的支持。
参考资料： Sympathetic nerve-enteroendocrine L cell communication modulates GLP-1 release, brain glucose utilization, and cognitive function.Neuron (2024). DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.12.012
来源：药明康德、学术经纬

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