秦始皇都没能找到长寿的方法，如今找到了！Nature子刊刊登最新研究发现限制饮食减缓大脑衰老并延长寿命的原因
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自古以来，长生不老一直是人类想象和愿望中的一个核心主题。在不同的文化和文明中，人们通过各种方法寻求逃避衰老和死亡。在中国古代传说中，有关于炼金术士和仙人寻找仙草灵药的故事，如我们迷人的老祖宗秦始皇，就曾派徐福多次下海东渡寻找仙山，想要获得“延年益寿丸”。在西方文化中，有关于圣杯和炼金术师试图将普通金属转化为黄金同时制造出长生不死之药的传说。
而在现如今，延缓衰老仍吸引了无数研究者的注意。学者们的研究主要集中在理解衰老的分子和细胞机制，寻找能够减缓衰老过程的物质。在诸多研究方向当中，限制饮食(DR)能够延缓衰老也是其中一种，但其机制尚不清楚。
2024年1月11日，美国巴克(BUCK)衰老研究所Lisa M. Ellerby及Pankaj Kapahi共同通讯在Nature Communications在线发表题为“OXR1 maintains the retromer to delay brain aging under dietary restriction”的研究论文，该研究证明，在饮食限制下，OXR1维持逆转录酶以延缓大脑衰老。该研究发现了mtd的多态性，这是OXR1的苍蝇同源物，它在DR的作用下影响寿命和mtd的表达，在成年期敲低会抑制DR介导的雌性果蝇寿命延长。mtd/OXR1的表达随着年龄的增长而下降，并且它与调节蛋白质和脂质运输的反转录物相互作用。因此，OXR1在维持逆转录功能中起保守作用，对神经元的健康和寿命至关重要。
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研究背景
随着年龄的增长，认知能力的下降成为一个显著的问题。过去的研究已经证明，限制饮食（Dietary Restriction, DR）可以跨物种延缓衰老，并减缓神经退行性疾病的发展。然而，DR对于大脑保护作用的具体机制仍然不完全清楚。基因变异对DR的响应具有显著影响，强调了针对个体差异的精确营养衰老科学对于理解不同个体和组织对饮食响应的重要性。
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研究发现
本研究一方面揭示了“mustard (mtd)”基因多态性与果蝇寿命和DR下mtd表达的关联。实验发现，成年期敲低mtd基因可以抑制DR介导的雌性果蝇寿命延长。研究者们发现，mtd（哺乳动物同源基因OXR1）的表达随年龄的增加而下降，并且该蛋白与调节蛋白和脂质流动的复合体retromer互作。mtd/OXR1损失导致retromer功能不稳定，并导致错误的蛋白质运输及内溶酶体缺陷。
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临床意义
OXR1的稳定保护作用尤其重要，因为该蛋白在ALS（肌萎缩性侧索硬化症）模型小鼠中的过表达可以提高存活率。通过在mtd缺陷的果蝇过表达retromer基因或使用药物R55重稳定retromer，则可以拯救寿命和神经退化，并且可以改善患有OXR1功能性缺失突变的患者的细胞端体缺陷。这些发现对于年龄相关视觉下降和果蝇tau蛋白病变模型的干预提供了新的治疗策略，指出OXR1在保持retromer功能和神经系统健康方面发挥了一个保守的作用。
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实验策略
研究使用Drosophila Genetic Reference Panel (DGRP)进行多态性分析，定位到影响DR反应的基因。通过实施mtd基因的敲低以及在mtd缺陷果蝇中过表达人类OXR1蛋白，研究者们评估了这些干预对寿命、神经退化以及特定蛋白标记物和运输途径的影响。此外，利用药物R55可恢复复合体的功能，并且R55对人类患病成纤维细胞的内溶酶体异常也有修复作用。
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数据解读
图 1: 在膳食限制下mtd通过Traffic Jam (TJ)以等位基因特异性方式上调以延长寿命
(a) 多态性的替代mtd等位基因跨DGRP品种组阻止了膳食限制下的寿命延长。点表示等位基因在自由进食（AL）或膳食限制（DR）条件下的中位数寿命。黑色条代表所有品种的平均值。 (b) 成年期对全身的mtdRNAi会在膳食限制条件下降低寿命。 (c) 同型纯的mtd缺失等位基因会显著降低寿命。 (d) 在w1118品种的果蝇头部，DR会上调mtd mRNA表达。 (e) 成年期对神经元的持续活跃的mtdRNAi会显着缩短寿命。 (f) 成年期在DR条件下通过RU486诱导的神经元特异的mtdRNAi会降低寿命。 (g) 人类OXR1蛋白的过表达可拯救mtd的缺失。 (h) 成年期通过RU486诱导的神经元特异的人类OXR1过表达可在DR条件下延长寿命。 (i) 成年期神经元特异的持续活跃的OXR1过表达可延长寿命。 (j) DR会提高携带长寿等位基因DGRP品种的头部mtd mRNA表达。 (k) LacZ报告质粒适用于l-m的活体实验示意图。 (l-m) DR培养的带有长寿变异等位基因的果蝇整个大脑的LacZ染色增强。 (n) 持续活跃的神经元特异的tjRNAi降低果蝇头部的mtd表达。 (o) 成年期通过RU486诱导的神经元特异的tjRNAi在DR条件下降低寿命。
图 2: mtd与retromer复合体相互作用，必需维护retromer
(a) 与OXR1共表达的前50个基因的GO术语显示了内溶酶体网络的丰富性。 (b) 神经元特异的持续活跃的mtdRNAi表现出Vps35和Vps26水平降低。 (c) 果蝇大脑的免疫组化显示mtdRNAi下降的Vps35信号。 (d) W1118果蝇大脑的免疫化学显示Mtd和Vps35的共定位。 (e) 转导了GFP或OXR1-GFP的人成纤维细胞裂解液中的共免疫沉淀显示OXR1与retromer蛋白VPS35, VPS26A, 和VPS26B的相互作用。
图 3: Retromer的稳定可以拯救果蝇和人类成纤维细胞中神经元mtd/OXR1的缺陷
(a) retromer的过表达拯救了由成年期神经元特异的mtdRNAi引起的发育致死。 (b-c) vps26或vps35的过表达拯救了果蝇中神经元特异的mtdRNAi造成的寿命缺陷，并恢复了DR介导的寿命延长。 (d-e) R55的补充可以拯救由神经元mtdRNAi引起的发育致死和缩短寿命，并恢复DR介导的寿命延长。 (f) 成年期补充6µM R55仅延长寿命。 (g) OXR1功能缺失突变的人成纤维细胞VPS35水平降低，可通过10µM R55补充拯救。 (h) 功能缺失的OXR1人成纤维细胞的免疫细胞化学显示，增大的内体(EEA1标记)，内体数量增加.
图 4: R55或OXR1过表达稳定retromer，保存视觉功能，并挽救tauopathy相关的功能障碍
(a) 成年期通过RU486诱导的神经元mtdRNAi果蝇展现出对光的反应降低。 (b) 神经元特异的mtdRNAi导致眼泡排列混乱。 (c) 负地性反射测试显示RU486可诱导的神经元mtdRNAi不影响果蝇活动。 (d) 成年期通过RU486诱导神经元特异的人类OXR1过表达的果蝇，整个寿命中对光的反应都得到改善。 (e) vps26或vps35的过表达拯救了mtdRNAi果蝇的光触反应损失。 (f) 6µM R55补充拯救了mtdRNAi果蝇的光触反应损失。 (g) TUNEL染色显示老龄化的果蝇大脑中细胞凋亡增加，成年期mtdRNAi加剧，但由vps26或vps35的过表达得到拯救。 (h) Venn图显示在GTEx数据集中下调的基因数量和与OXR1正相关的AMP-AD数据集中的蛋白质数量，中间的部分表示重叠。 (i) 阿尔茨海默病，帕金森病和亨廷顿病是与图h中重叠基因密切相关的最丰富的疾病。 (j) OXR1蛋白丰度与AD诊断、CERAD评分和BRAAK评分的相关性。 (k) 在果蝇眼睛中由GMR启动子驱动的突变Tau的表达诱导退化，而神经元特异的人类OXR1或vps35过表达可以拯救这种退化现象。
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主要结论
mtd/OXR1在实现DR介导的寿命延长中是必不可少的，并且其对retromer的作用对于神经元的健康和长寿至关重要。研究不仅在模型体系中证实了OXR1对维持细胞稳态的重要性，还通过人类细胞实验验证了其发现，从而为开发新的抗衰老和神经退行性疾病治疗策略提供了强有力的科学基础。
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讨论总结
DR提供了明显的健康和寿命效益，但是其在脑部功能方面的具体作用机制尚不完全了解。本研究发现了mtd/OXR1在调节神经健康、反应DR以及随年龄增长的大脑功能中的角色。mtd/OXR1是retromer功能维持的关键，而retromer功能对神经健康至关重要。研究结果表明，retromer的功能障碍与通过DR保护的、与年龄相关的神经退行性疾病，包括阿尔茨海默症和帕金森病的进展有关。OXR1和其网络中的蛋白在脑部衰老和神经退化疾病中发挥着至关重要和保守的作用，成为潜在的治疗靶点。
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