Bringing medical advances from the lab to the clinic.
关键词：ALDH2基因；饮酒；Science Trans Med
最新研究发现，喝酒脸红的人少量饮酒都有诱发心脑血管疾病的风险。
东亚人喝酒脸红，这是由于一个基因 -
ALDH2变异
造成的。ALDH2编码醛脱氢酶，而其变异基因rs671 - ALDH2*2（核苷酸序列为杂合AG或纯合AA），
携带者几乎全部为东亚裔
。在东亚裔中，至少50%携带ALDH2*2杂合或纯合变异【1】。


我喝酒也脸红。我做了23andMe，发现我具有杂合ALDH2*2基因（AG）。
喝酒脸红实质上是一种酒精代谢产物乙醛中毒的表现，它会增加多种疾病风险
。


醛脱氢酶使人体摄入酒精（乙醇）在肝脏被代谢（脱氢）形成的有毒乙醛，变成了无毒的乙酸，这实际上是高中化学的内容。虽然人类在进化中不使用酒精作为营养物质，而ALDH2*2变异造成ALDH2 487位氨基酸发生E487K突变，导致编码的醛加氢酶没有将乙醛代谢为乙酸的活性，
在进化中这本无害；但失去代谢酒精的功能在饮酒文化盛行的现代社会并不是优势变异
。
（不喜欢看图标的可跳至文末看结论）
最近这些年的研究越来越支持ALDH2*2变异携带者造成饮酒后酒精中毒的表现后，则更容易诱导慢性酒精中毒导致的酒精性肝硬化等疾病，以及其他代谢性疾病及肿瘤。


斯坦福大学Joe Wu组发表于
Science Trans Med
的文章指出，东亚人的ALDH2*2可造成摄入酒精后增加心脑血管疾病的风险【2】。
这其实不难理解，
任何代谢性疾病，比如高脂血症和糖尿病，都会造成代谢产物在循环中病理性堆积，破坏血管内皮从而引发心脑血管疾病
。而ALDH2*2造成不能有效代谢酒精，导致摄入的酒精在循环中堆积，显然也会引发心脑血管疾病。


这项研究验证了上述猜想（我的猜想）。研究发现ALDH2*2携带者更容易发生血管内皮（EC）损伤。
研究分析了日本GWAS数据库，发现携带ALDH2*2是所有SNP（单核苷酸多态性）中与冠心病（CAD）相关性最显著的基因变异（或SNP）。
▽ 临床研究，找到相关
而对于携带ALDH2*2的人群，即使轻度摄入酒精，也会诱发动脉血管壁增厚、进而发生动脉狭窄和硬化。

▽ 实验室研究，阐明发生机制
▽ 危险因素的证据：临床相关因素通过明确的机制诱发不良预后
研究者进一步构建了iPSC来源的人血管内皮细胞，并同时用CRISPR-Cas9编辑后构建了ALDH2*2 iPSC-EC，以此作为模型研究ALDH2*2的致病机制。
▽ 干预研究：基因治疗
研究发现，ALDH2*2可使内皮细胞发生病理改变，尤其是表现为自由基损伤和缺氧、细胞发生炎症、一氧化氮（NO）分泌下降等。一旦这些细胞暴露于乙醇中，上述病理变化进一步恶化。
▽ 进一步探索通路
有趣的是，研究发现已经上市的二型糖尿病（T2D）治疗药物，钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i），例如恩格列净（empagliflozin），可以缓解携带ALDH2*2造成的血管内皮内皮损伤。
▽ 临床干预研究：药物筛选
在ALDH2*2转基因小鼠中，empagliflozin可以显著缓解ALDH2*2造成的血管内皮损伤。研究发现，empagliflozin可以抑制钠氢交换蛋白1（NHE-1）、激活AKT激酶和内皮NO合酶（eNOS）通路以改善ALDH2*2诱导的血管内皮功能障碍。
▽ 动物实验：验证找到的干预手段
结     论：
本研究的临床意义：
发表于STM的这项研究对于似乎“司空见惯”的喝酒脸红现象做出了科学的解释，并明确了喝酒脸红对当事人潜在的健康威胁。
简单来说，喝酒脸红是由于体内对酒精的代谢过程中产生的一种现象；这主要是因为某些人体内缺乏足够的酶来有效代谢酒精。
当人们喝酒时，酒精首先在体内被酒精脱氢酶（ADH）转化为乙醛。正常情况下，乙醛会迅速被另一种酶，乙醛脱氢酶（ALDH），进一步转化为无害的醋酸和水。然而，在一些人群中，特别是东亚人群中，ALDH酶的活性低下，导致乙醛在体内积累。
乙醛积累会引起多种生理反应，包括脸部发红、心跳加速、头痛和恶心等。这些症状统称为酒精过敏反应或酒精不耐症。
喝酒脸红是酒精不耐症最显著的体征之一，是由于乙醛导致血管扩张，增加血液流向面部，从而引起脸部发红。
从生物学角度来看，酒精不耐症有其遗传背景。
研究表明，东亚人群中存在ALDH2基因的变异较为普遍，这种变异减弱了ALDH酶的活性，导致乙醛代谢不良。此外，这种基因变异与某些健康风险有关，如酒精性肝病、食管癌等。
最后，许多人说少量饮红酒有益健康，这实际上是因人而异的，而不适用于所有人。显然具有ALDH2*2的人即使轻度饮酒也会损害血管内皮；因此，对于这类人群，尤其是东亚人群，不饮酒可能是最健康的。这点我也需要提醒自己。
健康长寿，预防是最好的逻辑
参考文献：
【1】 https://en.wikipedia.org/wiki/ALDH2
【2】 Guo H, et al. SGLT2 inhibitor ameliorates endothelial dysfunction associated with the common ALDH2 alcohol flushing variant. Sci Transl Med. 2023 Jan 25;15(680):eabp9952. doi: 10.1126/scitranslmed.abp9952. Epub 2023 Jan 25. PMID: 36696485; PMCID: PMC10297796.
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作者：王宇歌 博士，一直在美国从事病毒研究及疫苗/新药研发，微博“子陵在听歌”。主持本公众号的“宇歌解读”专辑。
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