作者简介

胡杨（左），2007年进入国家知识产权局工作，现为复审和无效审理部化学申诉一处审查员，三级调研员，国家知识产权局骨干人才培养对象，二级审查员，审查领域为化工和药物化学。

任晓兰（右），二级巡视员、复审和无效审理部机械申诉二处处长、一级审查员。1995年毕业于兰州大学化学系，获理学硕士学位、法学学士学位；同年入职北京燕山石油化工公司研究院；2001年8月入局，在化学发明审查部有机化学处工作；2006年1月调入复审和无效审理部，历任化学申诉处副处长、材料工程申诉二处副处长、行政诉讼处副处长、人事教育处副处长和化学申诉一处处长。2011年借调最高人民法院民三庭、2019年借调最高人民法院任审判员。

摘要

盐型晶体发明是药物晶型发明的一部分，针对盐型晶体发明的无效宣告请求案几乎占药物晶型发明无效案件的半壁江山，其创造性的判断和举证证明责任的分配与一般的晶型药物发明有相似之处，也有细微差别，本文尝试通过几个案例，探讨盐型晶体发明创造性审查的思路。

关键词

药物盐型晶体创造性举证证明责任

引言

由于晶型对药物本身溶出、吸收和成药等性能的显著影响，药物晶型不仅是药品申报的重要质量指标 [1]，也是医药企业知识产权的重要阵地。晶型专利作为全球布局最广泛的专利技术主题之一 [2]，近些年，无论是专利申请量还是专利权无效案件量，均呈显著上升态势 [3]。实践中，药物晶型专利的保护主题主要集中于两个类型：一是化合物本身的晶型，二是化合物与药学上可接受的酸或碱形成的盐型晶体。笔者检索2001年1月至2021年6月间国家知识产权局公布的涉药物晶型发明无效宣告请求审查决定发现，第二种类型，即涉盐型晶体发明无效决定数量接近药物晶型发明无效决定总量的一半，且从近几年的无效请求趋势看，涉盐型晶体发明无效案件数量有不断增长趋势（参见下图1）。

图1 化合物晶型和盐型晶体发明无效决定年度分布

笔者调研发现，涉盐型晶体发明无效案件的焦点几乎都集中于创造性。虽然与化合物本身的晶型发明无效案相同，双方当事人就创造性的争议点多在于现有技术中是否存在技术启示以及涉案专利相比现有技术是否取得了预料不到的技术效果，但因保护主题的不同以及研发内容的差异，就技术启示的判断、技术效果的比较基础和举证证明责任的分配等方面，二者还存在一定的差别。本文拟通过一些案例，探讨盐型晶体发明无效案中创造性评判的思路，尤其是双方当事人举证证明责任的分配。

一、药物盐型晶体发明的技术启示较为明确

1.将难溶药物制备成盐是药物研发的常规选择

对于某些溶解性能较差、药物的制备和吸收因此受到影响的化合物，在药物研发实践中，常常会考虑将其与酸或碱反应形成药学上可接受的盐。例如，王如治在《药剂学》一书中提到，“某些不溶或难溶的有机药物……可分别用碱或酸将其制成盐类，以增大其在水中的溶解度” [4]。以游离碱化合物为例，成盐除了改善其溶解性能外，伴随着盐的生成，相对于游离体化合物而言，药物的其他性能，例如熔点、吸湿性、稳定性等也随之发生改变。孙积辉在《药物化学》一书中就提到，“当化合物成盐后，变为离子化合物时，其熔点亦比游离体高……有机盐类药物的吸湿性较游离型有机酸或有机碱的吸湿性强……尤其是碱性有机药物的盐酸盐，在盐酸不纯时，更易吸湿” [5]。有国外学者也指出，“盐最常用于改善水溶性，但是所选的成盐将影响一些其他的性质，例如熔点、吸湿性、化学稳定性、溶解速度、溶液pH、晶型和力学性质” [6]。

当然，对于不同的游离体化合物而言，成盐剂的选择应当是综合考量的结果。有学者指出，“选择成盐剂时……除药理效力是一个主导因素外，溶解性、吸潮性、稳定性以及制造难易和收率等等都是应该考虑的一些因素” [7]。还有外国学者在“药物盐（Pharmaceutical Salts）”一文 [8]中也指出，“药物的化学、生物、物理和经济性质可以被操作，通常通过转化为盐形式优化。然而，选择合适的盐是非常困难的任务，因为各种盐赋予了母体化合物独特的性质……这些性质影响药物的可用性和制剂特征……目前，选择具有所需性质组合的盐形式是一项困难的半经验选择。”但“药物盐”中进一步指出，“尽管当前只有一些概括性的归纳能够获得并用于预期特定盐形式对药物性质的影响，但形成更明确有力的关于盐对亲本化合物性质影响的指导迟早是可能的”。

综合盐型晶体的研发特点不难看出，将难溶药物制备成可药用盐，以改善其水溶性，进而改善其吸收性能，其实是医药研发实践中的一个常规选择。虽然对于特定的游离体化合物，从最终理想的药物上市角度，包括药效、安全性、成本等方面综合考虑，究竟选择哪一种酸或碱成盐，可能存在一定的不确定性，但是，尝试各种常规的成盐剂，并从中选择一个应当是医药领域的常规操作，正如为了改善具有药物活性的化合物的理化和成药性能，研发实践中往往会尝试研究其不同的晶型一样。这意味着，选择本领域常规的酸或碱，将已知的游离体化合物形成盐本身，通常被认为现有技术已有技术启示。例如，第WX48337号无效决定提到，“本领域技术人员有动机选择证据1的沃替西汀游离碱作为成盐的基础化合物，并尝试将该游离碱形成各种酸的加成盐……上述证据说明，将活性化合物制备成盐以改善水溶性是本领域的普遍追求” [9]。第WX49520号无效决定中也明确提到，“本领域技术人员有动机采用有机酸（包括甲磺酸）与仑伐替尼成盐以改善游离碱的溶解性能和因成盐带来的吸湿性问题”“对于不同的游离碱而言，选择合适的盐是半经验的活动，但这仅意味着对于不同的游离碱化合物而言，哪一种盐型最终会成药在本领域中没有统一教导，并不意味着本领域技术人员没有动机尝试采用常规的手段针对游离碱化合物进行成盐成晶的研究” [10]。

2.药物成盐相对于药物成晶具有更明确的技术启示

与将已知化合物成晶（制备晶体）的技术启示相比，将已知游离体化合物成盐的技术启示似乎更为明确。如果说一种化合物是否存在晶型或者说存在几种晶型，有些情况下存在一定偶然性或者说可能需要一定的实验验证的话，那么将已知游离体化合物成盐通常仅涉及酸碱反应，这一反应简单易行，往往使用本领域的常规技术手段即可完成。因此，根据游离体化合物的结构，本领域技术人员不仅有动机尝试不同的成盐剂，而且由于绝大多数盐本身呈固体形式，故而相比已知化合物成晶而言，成功获得盐型晶体的可预期性以及盐型晶体相比游离体化合物水溶性改善、熔点提高的可预期性更为明确。这意味着，如果采用本领域常规的可药用酸或碱，与已知活性的游离体化合物成盐，而在专利说明书中又没有确切证据表明成盐产生何种技术效果，或者说明书中的技术效果本身在本领域技术人员可预期范围内的话，盐型晶体发明的创造性很难被认可。

二、以选择发明的思路考察药物盐型晶体发明的创造性

针对药物盐型晶体发明的无效宣告请求案件，实践中无效请求人通常选择的最接近的现有技术是游离体化合物的可药用盐，其次是游离体化合物本身或者游离体化合物的某一种盐。例如，在“西格列汀”无效案 [11]中，涉案专利保护西格列汀的二氢磷酸盐结晶单水合物，无效请求人选择三个不同的方案分别作为最接近的现有技术：（1）证据1权利要求15公开的“西格列汀药学上可接受的盐”；（2）证据1权利要求15公开的西格列汀游离碱；（3）证据1实施例7公开的西格列汀盐酸盐固体。经查，该证据1涉及西格列汀的化合物发明专利，其在说明书中除了公开通式化合物之外，还公开了包含西格列汀游离体在内的若干具体化合物，说明书中提到，通式I化合物可以形成药学上可接受的盐，“盐可由药学上可接受的、无毒性酸（包括无机和有机酸）制备。这类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸……对甲苯磺酸等，特别优选柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸”。

当以游离体化合物药学上可接受的盐为最接近的现有技术时，涉案专利所保护的化合物盐型晶体其实是在该最接近的现有技术范围内选择出一种具体的酸或碱加成盐的特定结晶形式。这完全符合《专利审查指南》关于选择发明的定义。事实上，正如前面所讨论的游离体化合物与其酸或碱加成盐之间的关系，本领域技术人员几乎可以确认该盐型晶体能够获得。在此情况下，采用选择发明的审查思路，将重点放在选择是否带来预料不到的技术效果上，是最经济也最有效的审查方式。最高人民法院在“普拉格雷”案 [12]中也持同样的观点。该案专利保护普拉格雷的盐酸盐和马来酸盐，审查员引用的证据2和证据3公开了“普拉格雷药学上可接受的盐”，因此本专利构成证据2和证据3的选择发明。

当以游离体化合物或者该游离体化合物的某种盐型作为最接近的现有技术，且该最接近的现有技术所在专利文献中已经明确列举了可以与该游离体化合物成盐的成盐剂时，虽然不能被认为是典型的选择发明，但是可以比照选择发明的审查思路。首先，同一篇文献中已经给出了成盐的明确教导，本领域技术人员有动机选择其中列举的或者本领域常规的成盐剂，尝试与该游离体化合物反应，以形成各种不同的盐型或者改变已知的盐型；其次，对于游离体化合物与不同成盐剂成盐的结果，本领域技术人员根据其常识会有一个基本的预期，要求专利保护的具体的盐型晶体所产生的技术效果只有超过该基本的预期，才能达到“预料不到”的程度（如下图2所示），这与根据选择发明的创造性判断思路基本是一致的。

图2 本领域技术人员可以预料得到和预料不到的范围

无独有偶，韩国最高法院和专利法院针对盐型晶体创造性的判断，通常也采用“选择发明”的标准 [13]。比如在2013Heo525一案 [14]中，最接近的现有技术涉及苯并咪唑及含有该化合物的药物组合物，替米沙坦系其中一种具体化合物，涉案专利保护含有替米沙坦钠盐的药物组合物。韩国专利法院认为，“通过研究活性化合物的盐或其晶型以提高活性成分的稳定性，或者以该方式提高其溶解性从而提升其制药便利性，是医药化合物领域中的常规操作。通过选择一种盐/晶型，将具有低溶解性……的替米沙坦转化为具有高溶解性……的药品，很难说超出了药剂领域研发的一般范围，因此无法得出结论认为要求保护的发明具备非显而易见性。”

这一思路一定程度上可以延伸到最接近的现有技术仅公开了游离体化合物，未明确列举成盐剂的情况。如果涉案专利的成盐剂是本领域常规的，则要求保护的盐型晶体要获得专利保护，不仅需要跨越与游离体化合物相比性能和效果得以提高的范围，可能还要跨越本领域技术人员基于其常识所能预期到的将所述游离体化合物与其他常规成盐剂成盐后的性能和效果的范围。

综上所述，如果发明是在已知活性化合物的基础上，与本领域常规的成盐剂形成的盐型晶体，则在无效程序中，对于最接近的现有技术的选择以及成盐成晶技术启示的有无似乎不应当成为双方当事人争论的着力点，双方应当将着眼点放在本领域技术人员在现有技术基础上采用通常成盐的晶型后可以预期得到的技术水平，以及涉案专利的技术效果是否超出了该技术水平。

三、药物盐型晶体发明无效案件中举证证明责任的分配

关于晶型发明无效案件中双方当事人的举证证明责任，笔者之前曾经进行过探讨 [15]笔者认为，药物盐型晶体发明也应遵循相同的规则（参见图3）。

图3：双方当事人举证证明责任分配流程图

首先，如果涉案专利仅仅制备了盐型晶体，没有任何数据表明所述盐型晶体产生了何种技术效果，则专利权人承担未完成举证涉案专利技术效果的责任。例如“尼达尼布”无效案 [16]中，涉案专利要求保护“尼达尼布”的单乙磺酸盐及其晶体，说明书记载了“本发明的问题是提供一种药物活性物质，其不仅具有高的药理功效特性，同时……本发明的单乙磺酸盐在研磨及压制过程中有良好的结晶性及低的非晶体化作用，此外其无吸湿性，且易溶于生理上可接受的溶剂中”，说明书仅仅公开了尼达尼布单乙磺酸盐的DSC图、X-射线粉末衍射图及衍射数据、晶胞参数，以及尼达尼布游离碱和单乙磺酸盐的制备，未记载证明尼达尼布单乙磺酸盐具有高的药理功效特性、稳定性、吸湿性和溶解性等性能的实验数据。证据1公开包括“尼达尼布”在内的通式I化合物或其前药具有有用的药理性质，尤其是对各种激酶具有抑制作用，以及对内皮细胞及各种肿瘤细胞增殖具有抑制作用。式I化合物可转化成供药物用途的生理上可接受的盐，可使用的酸包含例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸或甲烷磺酸，实施例制备了尼达尼布甲磺酸盐。证据7公开甲磺酸和乙磺酸均是本领域中常用的烷基磺酸，两者理化性质相似，酸性强度相近。在涉案专利仅仅记载了盐型晶体的制备以及表征，未实际记载显示其所述技术效果的实验数据的前提下，其难以对抗现有技术中存在的强烈的成盐教导，故而专利权人因对涉案专利的技术效果举证不足而承担不利后果。

其次，如果涉案专利记载了盐型晶体的技术效果并有证据初步证明其优于通常可选的成盐晶体，而请求人未举证现有技术的技术水平，从而未证明涉案专利技术效果在本领域技术人员可预期范围之内，则应当由请求人承担不利后果。例如，在“沃替西汀”无效案 [17]中，涉案专利要求保护沃替西汀氢溴酸盐的β晶型，说明书记载了包括氢溴酸盐在内的9种盐型，其中氢溴酸盐公开了5种结晶，说明书记载的实验数据显示，相对于其他盐型晶体，氢溴酸盐的β晶型具有较高的熔点和溶解度、较低吸湿度，适合制成片剂。请求人认为依据证据1涉案专利不具备创造性。然而，证据1仅公开了沃替西汀游离碱的结构，没有公开其形态，也没有公开熔点、吸湿性和溶解度等性质。请求人拟用证据3证明证据1中沃替西汀游离碱的溶解性，但二者的固体形式不同，故而证据3不能代表证据1，其中溶解性的数据也就不能代表证据1中沃替西汀游离碱的溶解性。在证据1游离碱性质不能确定的情况下，本领域技术人员无法预期以证据1的游离碱为基础成盐成晶后的盐型晶体的技术水平如何，因此也就无法推翻基于涉案专利记载的试验所确认的结果，最终由请求人承担未证明涉案专利的技术效果可以预期的法律后果。

再次，涉案专利记载了盐型晶体的技术效果，在请求人初步证明该技术效果处于本领域技术人员可以预期的范围内的情况下，如果专利权人没有提供有力证据反驳，证明所述盐型晶体的技术效果超出本领域技术人员的预期，则由专利权人承担举证不利的后果；如果专利权人提供的证据表明所述盐型晶体的技术效果超出本领域技术人员的预期，则请求人关于盐型晶体不具备创造性的主张不能成立。笔者想结合以下两个案例说明这一问题。

案例一是“仑伐替尼”无效案 [18]。该案中，专利要求保护仑伐替尼的甲磺酸盐结晶C，专利说明书中记载了该盐型晶体的溶解速度、吸湿性和稳定性。请求人提供的证据2恰好是涉案专利提及的背景技术，其中教导了游离体化合物可以与不同的成盐剂成盐（包括涉案专利所述的甲磺酸盐）。依据请求人提交的“仑伐替尼”案的其他证据可以确认，仑伐替尼游离碱成盐后，溶解速度和稳定性会因成盐而有一定的提升，非吸湿性也会随之发生变化，涉案专利所证明的成盐后的技术效果均在本领域技术人员可以预期的范畴内，故而请求人已初步证明了涉案专利的盐型选择对本领域技术人员而言显而易见，此时，证明涉案专利预料不到的举证证明责任就转移至专利权人。在专利权人未证明其盐型选择具有预料不到的技术效果的情况下，应当承担举证不利的后果。

案例二是“西格列汀”无效案 [19]。该案中，专利要求保护西格列汀二氢磷酸盐结晶单水合物，说明书记载了二氢磷酸盐结晶单水合物在环境条件下的稳定性（包括其TGA和DSC曲线）。请求人提交的证据5实施例7公开了西格列汀盐酸盐，但其中没有公开任何涉及稳定性的信息，因此无法就涉案专利与证据5的盐酸盐在热稳定性方面直接进行比较。但是，反证1是专利权人在涉案专利申请日后公开的另一篇专利文献，其中公开了西格列汀盐酸盐结晶一水合物的TGA和DSC曲线，可以说明现有技术范围中西格列汀盐酸盐结晶一水合物的热稳定性。将涉案专利和反证1对比，涉案专利的二氢磷酸盐结晶单水合物较盐酸盐结晶一水合物的热稳定性更高，这是本领域技术人员根据现有技术无法预期到的，从而认定涉案专利具备创造性。认定得到了北京知识产权法院行政判决的认可 [20]。

综合涉及盐型晶体的36件无效决定可以看出，专利权人在说明书中针对盐型晶体本身的性能研究越全面，与采用常规的酸或碱成盐后的盐型晶体之间的性能比较越细致，专利的稳定性越好；相反，说明书中不记载盐型晶体的任何技术效果，或者仅记载极少量效果数据而缺乏与其他盐型晶体进行效果比较的发明，在无效程序中被挑战成功的可能性非常大。

四、结论与建议

将具有药理活性的游离体化合物制成药学上可接受的盐以改善其性能是药物研发实践的通常做法，尽管成盐剂的选择需要综合多种因素，但就成盐本身，现有技术中存在非常明确的技术启示，药物盐型晶体发明的创造性重点要放在技术效果是否预料不到上。

对于该类发明，可以采用选择发明或者比照选择发明的审查思路。通常情况下，专利权人仅证明盐型晶体相比游离体本身的技术效果优异可能还不足够，大多数情况下还必须举证证明专利所涉特定类型的成盐剂相比其他常规的成盐剂产生了本领域技术人员难以预期的技术效果，才能最终证明该类发明具备创造性。

无效程序作为双方对抗程序，针对该类发明的技术效果能够预期或者预期不到，存在根据双方意见陈述和所交证据而不断分配或转移举证责任的动态过程，双方对垒的最终结果不取决于提供证据的多与少，而在于谁能更加充分地证明该特定技术领域的技术事实，从而在举证的天平一端“压”过对方，占得胜利的筹码。

参考文献

[1] 国家药典委员会，药品晶型研究及晶型质量控制指导原则[M]，中华人民共和国药典，北京：中国医药科技出版社，2015版（四部），371-374。国家食品药品监督管理局发布《化学仿制药晶型研究指导原则》，https://www.cde.org.cn/zdyz/listpage/3c49fad55caad7a034c263cfc2b6eb9c[OL]，2021年12月31日正式发布。

[2] 张辉、刘桂英，“立普委同族专利构建策略探析”，《中国药学杂志》，2014，49（5）：437-440。

[3] 胡杨、王轶、任晓兰，“药物晶型发明无效宣告请求案创造性判断的探讨”，《中国专利与商标》，2022年第1期。

[4] 王如治主编，《药剂学》（第三版），人民卫生出版社，2000年10月第3版第15次印刷，第65-68页。

[5] 孙积辉主编，《药物化学》，人民卫生出版社，1986年11月第1版第1次印刷，第419-422、428-429页。

[6] Richard J. Bastin等，“Salt Selection and Optimisation Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities”，Organic Process Research ＆ Development，2000年，第4卷，第427-435页。

[7] 四川医学院主编，《药物化学》，人民卫生出版社出版，1979年11月第1版第1次印刷，第513-515页。

[8] Stephen M．Berge等，“Pharmaceutical Salts”， Journal of Pharmaceutical sciences，1977年，第66卷第1期，第1-2、5、16页。

[9] 国家知识产权局第WX48337号无效宣告请求审查决定。

[10] 国家知识产权局第WX49520号无效宣告请求审查决定。

[11] 国家知识产权局第WX48334号无效宣告请求审查决定。

[12] （2019）最高法行再60号。

[13] “Analysis of Precedents Regarding Standards for Determining Inventive Step of Crystalline Inventions”，Dongju Kwon，《Collected Articles on Various IP Issues: Celebrating the 20th Anniversary of the Patent Court of Korea》，第209-250页。

[14] 韩国专利法院2013Heo525，2013年8月22日。

[15] “浅议药物晶型发明创造性的评判以及无效请求双方当事人的举证证明责任”，胡杨、王轶、任晓兰、唐勇，《审查业务通讯》，2022年第6期。

[16] 国家知识产权局第WX43646号无效宣告请求审查决定。

[17] 国家知识产权局第WX48337号无效宣告请求审查决定。

[18] 国家知识产权局第WX49520号无效宣告请求审查决定。

[19] 国家知识产权局第WX49520号无效宣告请求审查决定。

[20]（2019）京73行初2195号行政判决书。

文章来源：审查业务通讯

编辑：杨玉路

审核：郑明

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