作者简介

胡杨（左上），2007年进入国家知识产权局工作，现为复审与无效审理部化学申诉一处审查员，三级调研员，国家知识产权局骨干人才培养对象，二级审查员，审查领域为化工和药物化学。

王轶（右上），2004年进入国家知识产权局工作，现为复审与无效审理部化学申诉一处审查员，三级调研员，国家知识产权局骨干人才培养对象，局涉外培训教师，审查领域为化工和药物化学。

唐勇（右下），2009年进入国家知识产权局工作，现为审协河南中心医化部副主任兼办公室副主任，国家知识产权局高层次人才，四级审查员，审查领域为高分子化学。

任晓兰（左下），二级巡视员、复审和无效审理部机械申诉二处处长、一级审查员。1995年毕业于兰州大学化学系，获理学硕士学位、法学学士学位；同年入职北京燕山石油化工公司研究院；2001年8月入局，在化学发明审查部有机化学处工作；2006年1月调入复审和无效审理部，历任化学申诉处副处长、材料工程申诉二处副处长、行政诉讼处副处长、人事教育处副处长和化学申诉一处处长。2011年借调最高人民法院民三庭、2019年借调最高人民法院任审判员。

摘要

随着我国医药产业的发展和对药品安全与质量控制要求的提高，涉药物晶型的无效宣告请求案备受业界关注。本文结合近期审结的部分案例，对涉药物晶型无效宣告请求案中创造性的判断及双方当事人的举证证明责任分配问题进行探讨。

关键词

药物晶型创造性无效举证证明责任

同一种药物，因结晶条件、工艺的不同，可能会得到具有不同空间结构和分子排列方式的晶型，这种现象被称为药物的多晶型现象。多晶型现象对于药物研发非常重要，主要原因在于，一方面，不同的晶型可能因在体内的溶解和吸收不同影响到药物的溶出与释放，进而影响到药物的疗效和安全性[1]；另一方面，不同的晶型可能因具有不同的稳定性、吸湿性甚至外形，影响到药物的制备、加工和贮存。有学者认为，我国国产药和进口药之间疗效存在显著差异的原因之一就在于药物的晶型问题[2]。随着对晶型药物研究的不断深入，我国对于药物晶型的重视程度也不断提高。2015版《中华人民共和国药典》首次将药物晶型研究及晶型质量控制纳入指导原则[3]。2021年9月，国家食品药品监督管理局发布《化学仿制药晶型研究指导原则》征求意见稿[4]，对仿制药申报时药物晶型的研究提出建议。这些均足以显示出晶型研究在药物开发中的重要性。

实践中，由于药物的开发和上市需要投入大量的人力和财力，为了回收研发成本和保持竞争优势，一方面，原研药企业往往将药物化合物和药物晶型等发明进行多层次全方位的专利申请，以期通过多种专利组合方式获取较长的药物专利独占期，从而保护其研发成果；另一方面，仿制药企业也倾向于通过已知活性化合物晶型的研发而实现“弯道超车”，以求在市场上分得一杯羹。这不仅促使涉药物晶型的专利申请量逐年上升，也引发针对该类专利的无效宣告请求案日益增多。近些年，涉药物晶型的无效宣告案件引起了业界的极大关注，尤其是其中有关创造性的审查标准引发了各方激烈的讨论[5]。笔者整理了近些年审结的涉药物晶型无效宣告请求审查决定，尝试通过对这些案件的分析，明晰该类发明案件创造性的审查思路。

一、涉药物晶型专利无效宣告案件的整体情况

笔者在复审无效审查决定数据库中以关键词进行检索，收集到2001年至2021年5月公布的涉药物晶型的无效宣告请求审查决定66份，相应的法院判决48份。经分析，这些案件整体具有如下三方面特点。

一是无效案件量呈明显上升态势。图1是以无效宣告请求审理的决定日为基础统计的涉药物晶型的无效宣告案件年度分布。其中，2001-2010年十年内，仅有8个无效宣告决定涉药物晶型；但从2017年起，每年审结的该类案件量明显上升，2021年前5个月，审结的涉药物晶型无效宣告案件已达8件。

图1：涉药物晶型的无效宣告案件年度分布

二是案件争议焦点多集中在创造性。从图2可见，83%的案件无效理由集中于创造性。

图2：无效理由分布

三是行政与司法就相关问题的认识高度一致。收集到的48份判决涉及28个无效宣告审查决定，其中就涉晶型发明创造性的判断而言，最终结论均为维持无效宣告审查决定。

二、涉药物晶型发明专利创造性的审查要点

实践中，绝大部分涉药物晶型发明无效宣告案件的争议点集中在创造性的判断，而双方对于最接近的现有技术的选择、区别特征的认定和技术问题的确定基本不存在争议，争议最多的是现有技术中是否存在技术启示，以及涉案专利相比现有技术是否取得了预料不到的技术效果。分析发现，虽然对上述问题的争议最多，但是目前也存在一定程度的一致性认识。

1. 已知活性化合物成晶或改晶在现有技术中存在启示

现有技术中对于已知活性化合物存在成晶或改晶的强烈研发需求和启示，这几乎是所有无效宣告审查决定的一致认定。原料药存在不同的多晶型，不同的多晶型会影响药物制剂的质量和疗效，这在诸多文献中都有记载，而且已经成为药物研发领域的常识。例如，有学者明确，“可能每种有机药物都可以存在不同的多晶型，选择合适的多晶型将决定药物制剂是否化学或物理学稳定，或者粉末是否能够很好地压片，或者药物血液水平能否达到所需药理反应的药物治疗水平”[6]。人用药品注册技术要求国际协调会（The International Council for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）在《药品注册的国际技术要求质量部分》一书中也明确，“有些新原料药以不同晶型存在，不同晶型物理性质不同，在某些情况下，形态不同可影响新药制剂的质量或功效，如果不同晶型会影响功效、生物利用度或稳定性，就应规定适当的固体晶型”[7]。

鉴于本领域的以上普遍认知，许多无效宣告审查决定这样认定，“在晶体化学领域，化合物所表现出的主要活性与其化学结构密切相关，而在化学结构相同的前提下，不同晶型仅是在化合物微观空间结构上存在不同，这种不同通常并不会定性地改变化合物的活性。因此……在化合物的化学结构完全相同或其核心结构相同的情况下……将化合物制备为晶体形式时由晶体及特定晶型自身所决定的某些优点（例如晶体通常具备的相对稳定、纯度高、操作性好等优点）对于所属技术领域的技术人员是已知的，在完成化合物产品的开发后，继续研究更具利用价值的晶体以及在制备出该化合物的某种晶体后继续研究制备其他晶体是本领域技术人员普遍的研究思路，并且（晶型发明）通常也是利用所属技术领域的技术人员所知晓的晶体所具有的一般性质和效果以及常规的晶体制备实验手段来完成的”[8]。在“沃替西汀”案无效宣告审查决定中，合议组也指出，“本领域技术人员已经意识到晶型药物与非晶药物性质不同，且晶型药物相对于非晶药物具有某些优势，因此将活性药物化合物制备成晶体是本领域的普遍动机”[9]。

笔者认同这一观点。一方面，这是由药物研发的规律和实践所决定的；另一方面，反映到无效宣告案件中，有关晶型研发动机似乎不应当成为请求人举证的着力点。

2.药物晶型的某些性能或效果通常是可以预期的

药物晶型的性能或效果是晶型选择的重要考虑因素，虽然该类发明可能有一定程度的不可预期性，但某些方面的技术效果通常是可以预料得到的，这一观点在很多无效宣告审查决定中得到体现。成晶是药物研发中提高药物质量的重要手段，晶型是药物质量控制的重要指标。药物应用中与晶型关系最为密切的是生物利用度，而生物利用度受控于晶型的溶解度、溶出度和稳定性等性质[10]。基于这一原因，药物晶型发明中，针对晶型产品的技术效果，既可以采用与药物临床疗效相关的性能，如生物利用度来表达，也可以采用直接影响药物本身制剂性质的性能，如溶解度、溶出度、稳定性等进行表达。根据研究文献的记载，基于内部结构不同，固体一般分为结晶与无定形物两种，相比晶型粉末，非晶型粉末一般容易吸湿和溶解[11]。一般来讲，药物的稳定型结晶较无定型或者亚稳定型结晶有更高的熔点和稳定性以及较小的溶解度和溶出速率[12]，这已经成为本领域的普遍认知。

正是基于以上普遍认知，许多无效宣告审查决定认定，“晶体是内部的构造质点（如原子、分子）呈平移周期性规律排列的固体，并具备晶格能，与具有相同化学成分的非晶体相比，晶体更具稳定性……[13]”“从溶解度效果来看，本领域公知，无定型通常比晶体的溶解度更高[14]”“通常溶解度高的物质较易吸湿[15]”。

笔者认同这一观点。随着医药产业的发展和对药物晶型研究的深入，化合物结构与性能之间的关系被逐步揭示，许多规律性的认知也逐步被技术人员所掌握，药物晶型因其晶格能所产生的、相比无定形物更高的稳定性、溶解度和更小的吸湿性等，就属于这一认知。如果发明仅是将已知活性化合物由无定形制备成其晶型，所取得的性能或效果与基于以上认知所获得的预期完全一致，则给予该发明20年的排他独占期，将与发明人对现有技术所做出的贡献明显不对等。

3.化合物晶型与该化合物或其已知晶型属于结构接近的化合物

化合物晶型与该化合物本身或其已知晶型属于结构接近的化合物，其是否具备创造性，重点在于要求保护的药物晶型是否具有预料不到的技术效果，这是诸多无效宣告审查决定和法院判决的共同认识。多晶型是同一化合物由于分子构型、构象差异或者形成溶剂合物而呈现的不同空间排列形式。同一化合物的不同晶型化学组成完全相同，仅是微观空间上存在一定的差异。实践中，在适用《专利审查指南》（2010版）（下文称“指南”）第二部分第十章第6节的规定时，无效宣告审查决定均将涉案专利的化合物晶型与该化合物或其已知晶型作为结构上接近的化合物看待，重点从化合物晶型是否具备预料不到的技术效果角度来确定其是否具有创造性。溶剂化物作为一种假多晶型物，也适用类似的审查思路。

这一观点在最高人民法院“溴化替托品”案中也有明确的体现。该案中，最高人民法院认为，“虽然晶体化合物基于不同的分子排列，其物理化学参数可能存在差异，但其仍属化合物范畴，故指南关于化合物创造性的规定可以适用于新晶型化合物的创造性判断”。针对专利权人所主张的“结构上接近不仅包括化学结构相同，还应包括微观晶体结构的接近”，最高人民法院认为，“晶体化合物的微观晶体结构变化多样，某一化合物在固体状态下可能基于两种或者两种以上不同的分子排列而产生不同的固体结晶形态……，不能单单依据微观晶体结构的不接近而认定其结构上不接近……，指南所称‘结构接近的化合物’，仅特指该化合物必须具有相同的核心部分或者基本的环，而不涉及微观晶体结构本身的比较”[16]。另外，该案中，最高人民法院进一步明确，“在晶体的创造性判断中，微观晶体结构本身必须结合其是否带来预料不到的技术效果一并考虑。”

笔者认同这一观点。指南第十章关于化合物创造性判断的规定其实是“三步法”在化合物发明上的具体适用，其中既融入了本领域关于结构与功能或者效果之间的紧密关系的认识，又融入了化学医药领域研发的一般规律。与分子结构接近的化合物相比，化合物晶型与该化合物或其另一种晶型之间的关系更为密切，因此，实践中将二者作为“结构接近的化合物”，无论在技术上还是法律逻辑上，都具有合理性。在此基础上，将该类发明创造性的审查重点放在预料不到的用途或者效果上，就成为了“三步法”适用的当然之义。

尽管药物晶型领域创造性的判断中对于“技术启示”和“预料不到的技术效果的判断”存在上述三个方面基本一致的认识，但是无效双方当事人往往忽略了以下重要的方面。

4.是否具备预料不到的技术效果基于双方当事人的举证

涉药物晶型发明相比现有技术是否具备预料不到的技术效果，重点要基于双方当事人的举证。判断发明相比现有技术是否具备预料不到的技术效果，要在分析涉案专利与现有技术的基础上作出，无效宣告程序中，上述技术事实的查明不可避免要依赖于双方当事人的举证。

（１）关于举证责任的相关规定

《中华人民共和国民事诉讼法》第64条规定了当事人的举证责任，即“当事人对自己提出的主张，有责任提供证据”[17]。举证责任和证明责任是司法界和学术界针对同一概念的两种不同的表述[18]。司法实践中采用“举证责任”，重在强调提供证据，而法学理论上通常采用“证明责任”，重在运用证据来证明案件事实。《最高人民法院关于适用<中华人民共和国民事诉讼法>的解释》第90条将二者协同起来，称作“举证证明责任”，即“当事人对自己提出的诉讼请求所依据的事实或者反驳对方诉讼请求所依据的事实，应当提供证据加以证明，但法律另有规定的除外。在做出判决前，当事人未能提供证据或者证据不足以证明其事实主张的，由负有举证证明责任的当事人承担不利后果”[19]。该解释意在包括两层含义：从行为意义上讲，当事人有提交证据加以证明的责任，即“谁主张谁举证”；从结果意义上讲，当事人提交的证据要能证明待证事实是否存在，如果未能提供证据或者证据不足以证明其主张的待证事实的，则由负有证明责任的当事人承担不利的后果。

（２）涉药物晶型无效宣告案件有关预料不到技术效果的举证证明责任分配

上述举证证明责任的规定，既适用于民事诉讼，也适用于无效宣告程序。就涉药物晶型发明的无效宣告案件而言，通常情况下，在请求人提供了现有技术证据表明化合物本身为已知化合物之后，涉案专利相对于现有技术是否取得预料不到的技术效果，就依赖于双方当事人是否完成了各自的举证证明责任。

首先，考察专利权人对于涉案专利所能取得的技术效果的证明是否充分。如果专利权人未能证明涉案专利的技术效果，则意味着涉案专利对于现有技术的贡献仅是将已知化合物形成其晶型或者盐型晶体，此时请求人关于该化合物在现有技术中已知的任何证据均可能对涉案专利的创造性造成“致命一击”，最终结果表现为要由专利权人承担“未能举证证明涉案专利技术效果”的不利后果。

其次，在涉案专利提供了相应的数据，表明其在某一或某几个方面（例如稳定性、吸湿性、生物利用度等）具有一定的技术效果时，将考虑请求人对于现有技术（包括多个现有技术文件的组合）状况的举证证明是否充分。如果请求人对现有技术状况的举证不足以使本领域技术人员确定现有技术的技术状态或水平，则通常由请求人承担举证不利的后果。另外，请求人针对现有技术状况的举证证明责任不应仅停留在证明现有技术的状态或水平上，还需要证明基于现有技术的状态或水平本领域技术人员可预期的范围，即涉案专利处于相对于现有技术显而易见的范围之内，如果请求人的举证不足以证明涉案专利相对于现有技术显而易见，亦由请求人承担举证不利的后果。

最后，当请求人提供的证据能够证明涉案专利相对于现有技术显而易见时，要进一步考察专利权人是否针对请求人的举证提出有力的反驳，即专利权人是否提出充分的证据证明涉案专利相对于现有技术非显而易见，如果专利权人不能举证推翻请求人关于涉案专利相对于现有技术显而易见的认定，则由专利权人承担相应的不利后果。

以上审查思路可以简单用如下图3来表示。

图3 双方当事人举证证明责任分配流程图

（３）涉药物晶型无效宣告案件举证责任分配的实务

以上关于涉药物晶型无效宣告案件中举证证明责任的分配体现在近期审结的若干无效宣告审查决定中。

１）涉案专利没有记载有关技术效果的任何数据

在“尼达尼布单乙磺酸盐”专利无效宣告案[20]中，涉案专利与证据1相比，区别在于涉案专利保护的是尼达尼布的单乙磺酸盐半水合物结晶，而证据1为游离碱形式的尼达尼布。经查明，证据1不仅公开了游离碱形式的尼达尼布，还进一步公开了尼达尼布甲磺酸盐；证据2公开，成盐通常用于改变游离碱化合物的水溶性和吸湿性；证据7公开，甲磺酸与乙磺酸性质相似，酸度相近。涉案专利说明书仅概括性描述所述晶型药物具有高的药理功效特性，在研磨及压制过程中有良好的结晶性及低的非晶体化作用，无吸湿性，且易溶于生理上可接受的溶剂中，未记载任何实验数据表明所保护的单乙磺酸盐结晶具有所述高的药理功效特性，也没有记载任何数据表明其稳定性、吸湿性和溶解性等性能。因此决定认为，涉案专利所述的高药理活性、无吸湿性、易溶解等技术效果没有得到说明书的证实，专利权人也没有提供其他证据证明所述技术效果，本领域技术人员基于在案证据无法预期涉案专利能够取得所述技术效果，在此情况下，专利权人对现有技术的贡献仅是将游离碱形式的尼达尼布成盐成晶，这在现有技术中有强烈的需求和启示。因此，基于请求人提交的证据1、2和7，涉案专利因不具备创造性而最终被宣告无效。

２）请求人对现有技术状况的举证不力

在“盐酸沙格雷酯”专利无效宣告案[21]中，涉案专利保护一种沙格雷酯盐酸盐的Ⅱ型晶体。涉案专利说明书记载，现有技术制备得到的产品其实是一种混晶（SPG），说明书通过提供具体的实验数据表明，所述II型晶体与现有技术中的SPG相比具有更高的化学稳定性。请求人提交证据2作为最接近的现有技术，其中除了记载盐酸沙格雷酯为白色结晶粉末及其熔点外，不涉及任何有关盐酸沙格雷酯的制备、稳定性等信息。决定认为，“本领域技术人员基于证据2无法获知其中公开的盐酸沙格雷酯的稳定性如何，即使本领域技术人员（包括专利权人）看到证据2，也无法针对证据2进行重复实验，验证其得到的产品究竟是何种晶型，具有什么样的化学稳定性。在此情况下……否定涉案专利创造性的话，显然陷入了无法自圆其说的逻辑误区，也给专利权人付之以无法完成的责任和负担”。另外，请求人用于与证据2相结合评价涉案专利创造性的证据3-5也均没有给出盐酸沙格雷酯II型晶型相比混晶具有更优的化学稳定性的技术启示，故而请求人关于涉案专利不具备创造性的主张不成立。

３）请求人的举证未达到足以证明涉案专利处于本领域技术人员可预期的范围

在“普那布林”专利无效宣告案[22]中，涉案专利保护结晶形式的普那布林一水合物。涉案专利说明书记载了普那布林的九种结晶形式，其中形式1是普那布林一水合物，形式3是普那布林的无水形式。说明书提供的实验数据表明，形式1比形式3在kolliphor和丙二醇溶剂体系显示出更好的溶解性，且与其他多晶型物相比，形式1是最稳定的多晶型物，不吸湿。请求人主张以证据2结合证据3评价涉案专利的创造性。证据2公开了普那布林化合物，不涉及晶型的研究与改进，也不涉及水合物的制备、鉴定以及性能效果。决定认为，根据证据2和证据3，本领域技术人员也完全无法预期涉案专利的普那布林一水合物在特定溶剂体系中会具有比无水普那布林更好的溶解度，同时兼具较好的稳定性和非吸湿性。鉴于请求人的举证未达到足以表明涉案专利处于本领域技术人员的可预期范围之内，故请求人关于权利要求1相对于证据2和证据3的结合不具备创造性的主张不成立。

４）专利权人未提供充分的反证推翻请求人关于涉案专利显而易见的初步证明结论

在“阿帕替尼”专利无效宣告案[23]中，涉案专利保护阿帕替尼甲磺酸盐的A晶型，请求人作为最接近的现有技术的证据6公开了阿帕替尼化合物的固体形式。涉案专利与证据6相比，二者的区别在于证据6没有明确其产品的晶型。根据涉案专利说明书记载的实验数据，所述A晶型与对比物（即依照证据6制备的晶型）相比，化学稳定性没有明显差异，溶解性也基本相当。决定认为，涉案专利相对于证据6实际解决的技术问题是提供一种晶型稳定度较好的不同晶型。一方面，“虽然证据6没有关注阿帕替尼甲磺酸盐的晶型问题，没有对晶体性质进行研究”，但根据证据9有关“符合药物稳定性要求的晶型物质才有可能成为理想的优势药物晶型”的指引可知，“对于固体口服药物而言，研究多晶型现象并筛选优势药物晶型是必要的研究项目，在证据6已经公开了甲磺酸盐的一种晶型的情况下，本领域技术人员有动机对其多晶型现象进行研究”；另一方面，“现有技术已知阿帕替尼存在晶体形式，寻找符合药物生产和使用需要的优势药物晶型是本领域普遍存在的动机，获得本专利的A晶型具有较好的晶型稳定度并未超出本领域技术人员的预期”，在专利权人提交的反证不能证明涉案专利相对于现有技术具有预料不到的技术效果的情况下，涉案专利不能被认为具备创造性。

以上四个案例仅是近期涉药物晶型无效宣告审查决定中所体现的关于预料不到技术效果判断思路的示例。虽然每一案例因案情不同体现的重点各有侧重，但整体来看，反映出的审查思路是一致的，均是图3所示的思路。而且，综合66件无效宣告案件的历史发展脉络，这一审查思路基本上是一以贯之的。

三、涉药物晶型发明专利创造性的审查思路建议

如果将活性化合物专利视为基础专利，那么涉药物晶型发明专利就是在活性化合物基础上的从属专利。虽然某些情况下化合物能否最终形成可用于成药的晶型可能具有一定的不可预期性，但不可否认的是，医药行业针对药物晶型的研究已经越来越深入，许多规律性的认知逐步被揭示。在此情况下，无效宣告程序中对于创造性审查基准的把握，一方面要确保真正的对现有技术的贡献得到应有的保护，另一方面要避免将那些仅通过常规的结晶手段即可获得的、完全在本领域技术人员预期范围内的所谓“微发明”纳入专利保护而侵犯社会公众的利益。笔者认为，对该类发明无效案件创造性的审查，可以按下述思路进行。

首先，针对涉药物晶型发明创造性的审查，一以贯之的认识是：本领域存在将已知化合物制备成晶型的研发需求和动机，涉案专利保护的化合物的晶型与该化合物或其多晶型相比属于结构接近的化合物，判断其是否具备创造性，关键在于涉案专利是否取得了预料不到的技术效果。如果发明的性质属于将已知化合物成晶或者成盐成晶，则无效宣告程序中，双方当事人的举证重点应当放在发明是否具有预料不到的技术效果上。

其次，在说明书中采用详实的实验数据表明涉药物晶型发明所具备的技术效果是该类发明被认为具备创造性的重要因素。涉药物晶型发明的技术效果既可以用与用药有关的生物学性质来表达，也可以用与成药有关的物理化学性质来表达。如果说明书中通过实验数据证明的技术效果属于本领域技术人员可以预期得到的，则涉案专利难以被认定具备创造性。虽然在后补充实验数据也是证明发明创造性的一个途径，但完全寄希望于在后补充实验数据既要跨越“公开换保护”和“原申请文件能够得到”的本质要求，也要跨越证据资格的严格审核，难免不产生“失之交臂”之痛[24]。

再者，涉药物晶型发明的技术效果预料得到亦或预料不到，很大程度上依赖于双方当事人的举证。专利权人在说明书中提供的有关涉案发明技术效果的实验数据越详实，请求人举证证明涉案专利不具备创造性的责任将越重，难度也越大；反之，如果说明书没有提供任何有关技术效果的实验数据，有可能请求人只举证该化合物本身为现有技术已知即会使得涉案专利不具备创造性。

总之，涉药物晶型专利有其特殊性，但更有其一般性。笔者关于该类专利无效宣告案件的调研最直接的感受是，该类专利的获得并非简单地公开其结晶、成盐等常规技术细节即可，采用详实的实验数据表明其相对于现有技术具有预料不到的用途或者效果才是“王道”。

参考文献

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[3] 国家药典委员会，药品晶型研究及晶型质量控制指导原则[M]，中华人民共和国药典，北京：中国医药科技出版社，2015版（四部），371-374。

[4]https://www.cde.org.cn/zdyz/listpage/3c49fad55caad7a034c263cfc2b6eb9c[OL]，2021年12月31日正式发布。

[5] 刘永全，药品晶型专利授权、确权、侵权问题及趋势[R]，第六届中国医药知识产权峰会，2021年9月15日-17日。

[6] John Haleblian等，Pharmaceutical Applications of Polymorphism [J]，Journal of Pharmaceutical Sciences，1969， 58（8）， 911-929。

[7] ICH指导委员会，药品注册的国际技术要求质量部分 [M]，北京：人民卫生出版社，2002年04月第1版， 177-211。

[8] 国家知识产权局第32324号无效宣告请求审查决定书。

[9] 国家知识产权局第48337号无效宣告请求审查决定书。

[10] 吕扬、杜冠华，晶型药物[M]，北京：人民卫生出版社，2009年10月第1版，34、46。