流感病毒是负链RNA病毒，其分类复杂，亚型众多，容易突变。全球每年有15%的人感染季节性流感病毒，其中有25-50万人死亡。不可预测的大流行以及不断爆发的禽流感疫情威胁着人类健康及社会稳定。突变毒株、新型重组毒株和耐药性毒株的不断出现对现有疫苗和药物的应用造成威胁。因此，开发有效的广谱抗流感病毒的疫苗和药物是我国乃至全球的重要需求。
近日，上海市重大传染病和生物安全研究院孙晓玉青年研究员与中科院分子细胞科学卓越创新中心孙兵研究员在国际学术期刊Antiviral research (IF=10.13)上发表了关于流感病毒广谱中和抗体的综述论文“Broadly neutralizing antibodies to combat influenza virus infection”。
单克隆抗体在预防和治疗病毒感染方面有成功应用。这篇文章系统性梳理了针对流感病毒两种重要表面抗原蛋白，Hemagglutinin (HA)和neuraminidase (NA)的中和抗体的详细信息（主要包括：识别位点、中和机制、广谱程度和中和效率）。尤其是重点关注了临床上流感中和抗体的研究进展，并讨论了使用广谱中和抗体进行被动免疫以预防病毒感染的可行性。通过比较不同结合表位中和抗体的中和能力和广谱性，以及临床应用方案和效果，作者给出了选择中和抗体作为预防或治疗流感病毒感染的一些意见，并对抗体联用及临床实验设计等后续研究方向给出了建议。此外通过分析中和抗体保守表位的特性，利用反向疫苗学手段，作者还针对下一代广谱抗流感病毒疫苗提出了研发策略建议。
 HA蛋白主要识别宿主受体，介导病毒入侵宿主细胞。HA分为2个group，有18种亚型，其中两种来自蝙蝠的H17及H18。HA头部是优势抗原表位，但是高度可变，靶向该表位的抗体大多具有毒株特异性。HA受体识别区（RBS）及茎秆部区（stem）相对更加保守，是广谱性抗体的主要识别表位。Group2 HA在HA1 N38处糖基化，是导致Group1抗体无法识别Group2 HA的重要障碍。但也有少数HA stem抗体如MEDI8852可以克服该障碍，广谱性中和A型流感病毒所有亚型。同时有少数HA stem抗体如CR9114可以交叉保护A型及B型流感病毒。
图1. 靶向流感病毒HA蛋白的广谱中和抗体
 NA蛋白在流感病毒表面以四聚体形式存在，分为9个亚型。NA的主要作用是裂解与 HA结合的唾液酸，使病毒颗粒得以释放并促进病毒传播。不同 NA亚型之间的序列差异较大，但其催化位点残基却表现出显著的保守性。有少数靶向NA催化位点的抗体，如FNI9可以广谱性中和所有NA亚型，包括A型及B型流感病毒。
图2. 靶向流感病毒NA蛋白的广谱中和抗体
目前，大部分处于临床研究的抗体主要靶向HA stem区域。在使用流感病毒进行人体感染模型的临床治疗研究中，观察到HA stem抗体具有显著的治疗效果。然而，在普通门诊病人及重症患者中进行的临床治疗研究发现，HA stem抗体的治疗效果不显著或者不优于奥司他韦小分子药物。作者认为，HA stem抗体的在门诊病人上的治疗效果不显著，可能是由于较短的药物使用窗口期。门诊病人就医时，大约是出现症状第2-5天，大概是病毒感染后第4-7天，这也是病毒载量的高峰期。临床实验中入组病人的选择也会影响临床实验结果。单克隆抗体治疗SARS-CoV-2的临床实验显示成功，其适应症主要是用于有进展为重症的高风险因素的门诊患者的早期治疗。因此，合适的临床应用场景和人群对于提高流感病毒中和抗体的临床疗效至关重要。
传统的流感疫苗需要每年更新才能与流行病毒相匹配，这凸显了通用疫苗的必要性。使用广谱中和抗体进行被动免疫可能是预防病毒感染的一种可行策略，尤其是在年轻人、老年人和免疫力低下者等易感人群中。大量文献表明，HA和NA广谱中和抗体可在小鼠或灵长类动物有效预防流感病毒感染。然而目前还没有人体临床实验证明HA和NA广谱中和抗体的预防功效。在门诊 SARS-CoV-2患者的预防性适应症中观察到了较好的效果，特别是在疾病进展风险较高的患者中。这些发现为开发有效的流感预防性广谱抗体带来了希望。作者认为，如果使用广谱抗体替代季节性疫苗作为预防性药物，有几点需要考虑：所用抗体足够广谱，能涵盖季节性流行的毒株，采用靶向不同表位的多个抗体作为组合疗法，以降低免疫逃逸，增强协同治疗效果。目前大部分临床研究抗体是HA stem抗体，NA抗体也应纳入组合疗法，在HA抗体失效时，NA抗体依然可以起到限制病毒的作用。通过修改抗体的 Fc区域，延长半衰期，它可以提供 5-6个月的保护，接种一针即可度过每年的流感高峰期。
最后，作者基于广谱抗体识别表位及当前流感病毒反向疫苗学的研究进展，为下一代抗流感病毒的通用疫苗设计给出两条指导建议：一是挑选不同亚型的病毒HA蛋白中保守的免疫表位设计疫苗，构建多价疫苗，诱导针对多种亚型流感病毒的抗体。二是构建同时靶向NA及HA的联合疫苗，降低免疫逃逸，增强免疫效果。现有疫苗的质量评估以HA为主，较少关注NA。鉴于NA抗体的有效保护活性，应将疫苗中NA蛋白的质量进行标准化，增强NA疫苗的持久性。
图3.流感病毒反向疫苗学：基于抗体识别表位的疫苗设计
复旦大学上海市重大传染病和生物安全研究院青年研究员孙晓玉与硕士研究生马浛文为本文共同第一作者。复旦大学上海市重大传染病和生物安全研究院孙晓玉青年研究员与中科院分子细胞科学卓越创新中心孙兵研究员为本文通讯作者。复旦大学上海市重大传染病和生物安全研究院硕士研究生包智恒、王炫佳，上海瑞宙生物科技有限公司汤书兵与中科院分子细胞科学卓越创新中心伊春艳副研究员均参与了本综述的撰写。论文得到了国自然面上项目、青年基金及上海市科技创新行动计划资金支持。
全文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166354223002632?via%3Dihub
来源：上海市重大传染病和生物安全研究院官网

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