编译 | 周叶斌
肺癌是全球确诊人数第二，致死人数第一的癌症类型。85%的肺癌属于非小细胞肺癌（NSCLS）。而在后者之中，约有78%属于携带特定分子变异的非鳞状组织学的NSCLC。这也让针对非鳞状组织学NSCLC（nonsquamous NSCLC）的靶向药研发如火如荼。很多关键性研究开始用下一代测序（NGS）来选择具有特定致癌驱动基因改变的患者群体，而这些特定的基因突变可以用对应的靶向药物来治疗。
近年来NSCLC中的靶向药进展
当下《NCCN肿瘤临床实践指南》（美国National Comprehensive Cancer Network的治疗指南）与ASCO Living Guideline（美国临床肿瘤学会ASCO发布的治疗指南），除了将EGFR与ALK突变纳入一级推荐外，也建议对一些罕见的分子变异做检测，包括ROS1重排，MET 外显子14跳跃突变，EGFR外显子20插入，KRAS G12C突变，HER2突变，RET基因融合，NTRK基因融合以及BRAF V660E突变。这是因为除了EGFR、ALK这种相对常见的突变有多款靶向药外，罕见驱动癌基因的NSCLC靶向药也不断增加。
随着罕见突变NSCLC的治疗模式迅速发展，更新的诊断方法、治疗方案综述对临床实践意义重大，而2023年8月发表在JCO Oncology Practice上的Path less Traveled: Targeting Rare Driver Oncogenes in Non–Small-Cell Lung Cancer一文，正是一篇全面介绍肺癌罕见突变在临床实践中如何应用的综述。
该文讨论了针对ROS1重排，MET外显子14跳跃突变，EGFR外显子20插入，KRAS G12C突变，HER2突变，RET基因融合，NTRK基因融合、BRAF V660E突变的靶向药物、流行病学数据、分子检测办法和关键临床试验。我们也带来了该文的关键内容编译解读，本期先分享ROS1重排，MET外显子14跳跃突变部分。
ROS1重排
流行病学与临床表现：
ROS1重排最初在2012被鉴定为独特的NSCLC分子类别。在所有NSCLC人群中占比约为 0.9%-1.7%。但在东亚地区的从不吸烟的肺腺癌患者中，ROS1重排发病率可能增至 3.4%。
检测方法：
检测ROS1重排的方法多样，包括RT-PCR、IHC、FISH和新一代测序（NGS）。目前，获得FDA的ROS1伴随检测（companion diagnostic test）是NGS（Oncomine Dx测试），但FISH仍经常用于检测。IHC筛查，然后进行FISH或RT-PCR确认（AmoyDx ROS1基因融合检测试剂盒）也常被使用。需注意ROS1的IHC检测特异性较低，需要进行后续的确认测试。
靶向治疗：
已有两种靶向药获FDA批准用于ROS1阳性非小细胞肺癌的一线治疗：crizotinib（克唑替尼）和恩曲替尼（entrectinib）。
克唑替尼首次获FDA批准于2016年，基于1期临床试验PROFILE 1001，其报告的客观缓解率 (ORR) 72%，疾病控制率达90%，中位持续缓解时间（DOR）为17.6个月。最频繁的不良事件为视力障碍（82%）、腹泻（44%）、恶心（40%）、周围水肿（40%）、便秘（34%）、呕吐（34%）、AST 升高（22%）、疲劳（20%）和味觉障碍（18%），大多为1级或2级。克唑替尼在多项真实世界研究、回顾性试验和前瞻性2期试验中也展现了类似的疗效和安全性。尽管克唑替尼具有活性，但其穿透血脑屏障的能力有限。
色瑞替尼（ceritinib）也做过ROS1阳性的NSCLC研究，在韩国进行的一项32名患者的2期试验中，ORR为 62%，中位无进展生存期（mPFS）为9.3个月（95% CI，0-22个月）。值得注意的是，对于未接受过克唑替尼治疗的患者，mPFS为19.3个月。虽然具有临床活性，但它未经 FDA 批准，是另一种NCCN 指南中推荐的一线选项（v3.2023）。
恩曲替尼（entrectinib）是一种比克唑替尼更强效的ROS1抑制剂，已在ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2试验中进行了研究。汇总ORR为67.1%（95% CI，59.3至74.3%），在有过往治疗史的患者也展现出持久反应。在中枢神经系统转移的患者中，该药也显示有颅内活性，颅内ORR为79.2%（95% CI，57.9至92.9%）。在未使用ROS1-TKI的患者中，恩曲替尼的ORR为68%（95% CI，60.2至74.8%），中位DOR为20.5个月。
对于一线治疗后的后续治疗，若是寡转移病灶可采用局部治疗，但推荐使用考虑使用lorlatinib和恩曲替尼。Lorlatinib在ROS1阳性NSCLC 患者的进行过I/II 期试验，在无既往治疗史和既往接受过克唑替尼治疗的患者的ORR分别为62%和35%。
Repotrectinib（PX-0005）是一种下一代ROS1/TRK/ALK抑制剂，可有效抑制solvent-front突变的ROS1。TRIDENT-1研究的最新结果报告显示该药在未接受过ROS1 TKI治疗或接受过TKI治疗的患者中ORR分别为78.9%和37.5%。最近，FDA授予repotrectinib突破性疗法认定（BTD），用于治疗既往接受过ROS1 TKI治疗且既往未接受过铂类化疗的ROS1阳性转移性NSCLC患者。
其他正在进行的转移性ROS1阳性NSCLC临床试验包括taletrectinib（NCT04919811）、NVL-520（NCT05118789）和TQ-B3101（ALK/ROS/MET TKI，NCT03972189）。
MET exon 14跳跃突变
流行病学与临床表现：
MET外显子14跳跃突变在NSCLC患者中的发生率约为3-4%，该分子型与不良预后相关。MET外显子14跳跃突变显示出与其他驱动突变不同的临床特征。与EGFR突变或ALK融合的NSCLC不同，MET外显子14突变常见于老年患者和各种组织学类型，包括腺癌 （2%）、肉瘤样癌（13%）、腺鳞癌（6%）和NSCLC组织学亚型。
检测方法：
目前已知有超过100多种不同的MET外显14跳跃突变。针对肿瘤组织的RT-PCR和桑格测序已被NGS取代，用以检测MET外显子14跳跃突变。在缺乏足够的组织样本或组织采集延迟的情况下，采用cfDNA（细胞外游离DNA）NGS进行液体活检是一种替代方案。FoundationOne CDx和FoundationOne Liquid CDx（Foundation Medicine）是FDA批准的伴随诊断测试。
靶向治疗：
克唑替尼（crizotinib）也是一种MET TKI，在PROFILE 1001中，显示了一定程度的抗肿瘤疗效，ORR为32%，mPFS为7.3个月。目前，强效口服MET抑制剂卡马替尼（capmatinib）和替泊替尼（tepotinib）已分别于2020年5月6日和2021年2月3日获得FDA批准，用于治疗MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌。
卡马替尼在2期GEOMETRY mono-1临床研究中对MET外显子14跳跃突变和MET扩增的患者进行了研究。在1-2 线标准治疗MET突变耐药的患者中，ORR为41%。在初治患者中，ORR为68%，并且显示出持久缓解，DOR为12.6个月。在MET扩增且拷贝数10以上的患者中，有既往治疗史和初治患者的ORR分别为29%和40%。大多数治疗相关不良事件（TRAE）为1级或2级，其中外周水肿（51%）和恶心（45%）最常见。
替泊替尼在2期VISION中对具有MET外显子14跳跃突变的难治性或未接受过化疗的转移性NSCLC患者进行了研究。该研究中，通过肿瘤组织或血浆cfDNA鉴定突变，且依据检测方法被分为三组：液体活检（N=66）、组织活检（N=60）和肿瘤/液体活检组合（N=99）。三组的缓解率相当，ORR分别为48%（95% CI，36-61%）、50%（95% CI，37-63%）和46%（95% CI，36-57%）。且无论既往治疗状况，反应均相似。外周水肿是最常见的TRAE（63%）。
其它正在临床研究阶段的药物包括MET抑制剂 Gumarontinib（NCT04270591）和MET抗体，例如Sym 015（NCT002648724）和REGN 5093（NCT04077099）。
译者注
靶向治疗是癌症治疗史上的重大突破，非鳞NSCLC因为大量驱动突变的存在也催生了诸多靶向药。本文中提到的ROS1重排、MET外显子14突变在NSCLC中的比例很低，但是相关靶向药的出现为这部分患者们带来巨大的收益。而且，我们也能看到还有很多相关靶向药正在晚期研发阶段，极有可能在不久的将来进一步改善这些罕见突变肺癌的治疗。

除了ROS1重排、MET外显子14突变，这篇综述涉及的其它罕见肺癌突变，EGFR外显子20插入，KRAS G12C突变，HER2突变，RET基因融合，NTRK基因融合以及BRAF V660E突变，我们也会分享给大家，敬请关注！
免责声明
*本文仅代表个人观点，不代表任何单位与组织。内容旨在科普解读论文和新疗法背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
参考文献
1.https://cancerci.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12935-023-02990-y
2.DOI: 10.1200/OP.23.00273 JCO Oncology Practice
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