2024年01月04日，全球顶级科学期刊出版商Cell Press旗下《Med》杂志（影响因子17分）在线发表了深圳市第三人民医院卢洪洲教授团队与浙江艾森药业等共同完成的新一代双靶点新冠口服抗病毒药物Olgotrelvir（奥格特韦）的部分临床前及I期临床研究结果。
奥格特韦是新一代的口服抗新冠病毒药物，对SARS-CoV-2的主蛋白酶（Mpro）和人体组织蛋白酶L（CTSL）具有双重抑制作用，从而抑制新冠病毒进入宿主细胞以及在宿主细胞内的复制。在动物模型和新冠感染患者相关的研究均显示出良好的抑制病毒复制的作用。另外，奥格特韦无需联用肝代谢酶抑制剂利托那韦，可单药口服用于新冠感染的治疗。
由于新冠病毒仍在持续变异以及耐药性的出现，大流行后新冠感染的威胁依然存在，尤其是高龄、肥胖、具有基础疾病的人群。另外，考虑到药物相互作用、不同的适应人群等，仍需医药研究者开发抗病毒活性强、不良反应少、药物相互作用风险小、方便使用的广谱新冠抗病毒药物。
基于此，浙江艾森药业的研究人员发现并开发了下一代抗病毒药物奥格特韦。研究显示，奥格特韦是一种具有高生物利用的口服前药，­在血浆中转化为其活性形式奥格特韦醛。­通过酶活性抑制­测定和与SARS-CoV-2的CTSL和Mpro的共结晶结构分析，证实了奥格特韦和奥格特韦醛的双重作用机制。奥格特韦醛对所有测试的SARS-CoV-2变异株均显示出良好抗病毒活性。­奥格特韦还通过抑制宿主CTSL，阻止刺突蛋白介导的假病毒进入宿主细胞。在SARS-CoV-2感染的K18-hACE2转基因小鼠模型中，奥格特韦显著降低了小鼠肺部的病毒载量，降低了因病毒感染引发的体重减轻幅度，并减少了细胞因子的释放和改善了肺部损伤。奥格特韦对奈玛特韦耐药的Mpro E166突变蛋白也显示出良好的抑制活性。
深圳三院卢洪洲教授牵头完成了奥格特韦在健康志愿者中I期研究以及在新冠患者中开展的Ib期研究（ClinicalTrials.gov:NCT05523739）。健康人体药代动力学研究结果证实在没有利托那韦的情况下，奥格特韦单药在人体中具有较高的口服生物利用度，血浆中药物浓度能达到临床前有效暴露量。
在Ib期研究中，共入组了41例无症状和轻度新冠感染成年患者，分别给予奥格特韦300 mg BID（n=7）、600 mg BID（n=16）、800 mg BID（n=6）和安慰剂（n=12）治疗7.5天，并在第1天（治疗前）、第3天、第5天、第7天和第10天采集鼻腔样本。通过与第1天的病毒RNA拷贝数进行比较来测量病毒RNA拷贝数量的减少。与安慰剂组相比，接受奥格特韦钠给药受试者（合计）的SARS-CoV-2 RNA定量水平相对于基线的变化在Day 3、Day 5及Day 7时显著降低（P＜0.05），奥格特韦钠给药组（合并）病毒载量较安慰剂组下降1.17-1.36 log10拷贝/mL。
根据现有研究结果可见，奥格特韦通过靶向抑制Mpro和CTSL，显示出良好的抗病毒活性，并且血浆暴露量高、安全性好、药物相互作用少，是新一代双靶点新冠口服抗病毒药物，可为新冠患者特别是变异株感染、特殊人群患者等，提供更优的选择。奥格特韦已于2023年11月提交了preNDA，正在审评中。
深圳市第三人民医院（南方科技大学第二附属医院）／深圳国家感染性疾病临床医学研究中心卢洪洲教授与浙江艾森药业的徐晓教授为本文的共同通讯作者。
原文链接：https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(23)00402-6
来源：深圳市第三人民医院、病毒学界

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