朱耀
复旦大学附属肿瘤医院主任医师、泌尿外科行政副主任、泌尿外科浦东院区负责人
前列腺癌是近10年来中国发病率增长最快的男性恶性肿瘤，在上海浦东新区已经跃居男性第三常见恶性肿瘤。然而，与欧美发达国家常见的前列腺癌类型不同，我国的前列腺癌往往并非规律体检发现，诊断时分期偏晚、转移风险高、治疗效果差。回顾2023年前列腺癌的最新进展，针对国人前列腺癌的特点，罗列以下几个要点：
不断优化改进的新型影像技术
以往前列腺癌的诊断依赖于磁共振和骨扫描等常规影像，这些检查手段开展广泛、价格便宜。近年来两方面的主要进步，一是前列腺影像报告和数据系统（PIRADS）在磁共振影像报告中的应用逐步增加，使得前列腺癌的早期诊断和靶向穿刺准确率有了显著提升。PIRADS评分是影像专家和泌尿外科专家沟通的重要桥梁，该评分为4-5分的前列腺病变，推荐进行前列腺穿刺，前列腺癌的风险偏高。
第二方面是前列腺特异膜抗原（PSMA）影像检查的推广，PSMA PET/CT是针对前列腺癌复发、转移的精准检查手段，近年来作为推荐方案写入国内外指南，其能够发现常规影像难以发现的毫米级转移灶，有助于纠正分期错误、避免治疗不足的情况。当然，这两方面的改进，仍然局限于比较大的医疗中心，需要经验和不断临床反馈来改进判读准确率、降低假阳性概率。
基因检测和精准治疗的清晰化
前列腺癌的基因检测经过前两年的热潮后逐步冷却，但是诊治路径却更为清晰。首先是针对前列腺癌特异基因突变的价值进行分层，最具价值的有BRCA1/2基因和MMR基因异常，这两类基因的存在具有明显的预后和治疗价值，而且通过靶向治疗能够显著延缓疾病进展，因此推荐在高危或转移患者中尽早开展检测、提供更好的早期干预机会；其次是DNA修复基因异常，这类基因的靶向治疗获益略高于常规治疗，考虑到基因集的混杂性，临床诊疗中仍然需要评估靶向治疗和常规治疗的获益风险比；最后是处于探索阶段的众多基因异常，这类基因的靶向治疗药物往往处在初步阶段，最好在临床研究的框架下开展。所以简单肯定或否定基因检测，可能都是雾里看花，后续更多的临床研究会不断增加“高价值”基因的种类，为患者带来更多获益。
联合治疗突破常规治疗方案的瓶颈
今年EMBARK研究报导了，加用新型内分泌治疗能够显著延缓局部治疗后复发性前列腺癌的转移风险。至此，指南中联合新型内分泌治疗的推荐，逐步从晚期前列腺癌延伸至局部治疗后复发性病例。这种“强化治疗越早用越好”的理念，虽然临床证据充足，但在实际中应用并不多。
一方面常规治疗的初期PSA降低也挺好，第二方面患者和医生可能都担心联合新型药物长期治疗的副作用。解决这些顾虑的回答是明确的：一方面联合治疗的获益在于远期生存率，肿瘤治疗作为一条单行道，错失早期联合治疗的遗憾无法弥补；第二方面，根据患者的并发病和身体情况，合理选择联合治疗模式（药物种类、时机、时长），也能够显著降低不良反应。
新型治疗手段初露曙光
前列腺癌的核素治疗呈现出如火如荼的热度，Lu-177 PSMA核素治疗在三期随机对照研究中证实显著改善晚期三线前列腺癌患者的生存期，今年也有治疗前移后Lu-177 PSMA核素治疗提升治疗获益的初步报道，可以预见未来3年更多的核素治疗手段会在前列腺癌的不同阶段加以应用。
更为期待的是，核素治疗作为一种“液体放疗”，很可能复制前列腺癌放疗成功的组合案例，比如放疗联合新型内分泌治疗药物、放疗联合免疫治疗，这些都可以复制到核素联合治疗的情景下、推广到转移性前列腺癌，有可能为前列腺癌治疗开辟除了新型内分泌、紫杉醇化疗以外的另一片天地。
免疫治疗的黑暗中摸索
今年报道了众多免疫治疗在前列腺癌中失败的三期临床研究，基于PD-1/L1轴的药物并没有改善晚期前列腺癌的整体生存率。目前指南推荐的前列腺癌免疫治疗指征也仅仅限于MMR基因异常或TMB较高的患者群体。虽然我们多次看到免疫治疗在I/II期临床研究有效、III期研究失败的案例，但是今年还是有几项研究值得关注，包括针对B7-H3、STEAP1、CXCR2新靶点的初步研究显示阳性结果，以及激酶抑制剂联合免疫的三期研究提示延缓疾病进展。这些数据显示，前列腺癌仍然有未经挖掘的靶点和未精准定义的治疗获益人群。随着药物研发能力的巨大飞跃，这些邻域的临床研究未来值得关注。
前列腺癌为什么“不可治愈”
很遗憾，高危和转移性前列腺癌的治疗过程中，“反反复复”是常态，患者和家人的心情也随之起起伏伏。定期规律的PSA体检，仍然是发现早期前列腺癌、选择合适治疗手段的最佳方案，也是治愈率最高的方式。很可惜，能够因为PSA筛查发现前列腺癌的患者在我门诊不到1/4，对于大部分的患者而言，前列腺癌的治疗仍然是一条漫漫长征路。在治疗过程中需要有三个锦囊帮助我们更好地做选择：
(1) 医患共同商议的治疗决策：可以看到，从PSA升高开始，我们就面临要不要穿刺的困难决策。在决策的过程中，了解可能的获益和风险是至关重要的。而破解选择困难症的要点是合理的风险分层和长远的获益风险评估。就PSA升高做不做穿刺为例，如果通过磁共振提示PIRADS是5分，那提示肿瘤风险很高，穿刺就推荐做。此外考虑患者年龄<60岁，如果耽误肿瘤治疗，伤害生命风险很大，也支持去做穿刺做早诊。
(2) 谨慎思考“姑且信之”：英文中有个词语“the benefit of the doubt”（姑且信之）很好的描述了我们医生看起来不可思议的治疗选择。由于前列腺癌治疗的困难，患者和家属会更倾向于相信一些符合“常理”、但不遵循治疗指南的“新方案”，而肿瘤治疗中比比皆是的“选择偏移”又更加重了这样的“姑且信之”。要知道，只有活下来的患者，才能诉说他的“成功经验”，而很多同样选择的患者都已经不幸离开。因此，对于治疗指南多一些理解，对道听途说多一些思考，是避免“姑且信之”的法宝。
(3) 合理看待治疗的“幸运”：肿瘤治疗中往往存在目标和结局的不一致，不尽如人意的治疗令人遗憾、懊恼，大家都期待能够有“运气”的加成。
在我看来，规范治疗能决定疾病治疗的上限吗？很可能是不能。规范治疗实际上决定的是疾病治疗的下限，只有下限够高，上面“运气”有加成，才能有更好的结果。而治疗中的“运气”，很可能是目前医学研究没有办法揭示的迷团。就像MMR基因异常患者用免疫治疗的奇效，如果掩盖MMR基因异常的医学依据，就变成了大家看到的“运气好”的前列腺癌患者用免疫治疗的神奇。
可以看到，2023年前列腺癌既有充满希望的进展、也有值得思考的难题，追求更好的选择需要多个方面共同努力，去把握当下、也面向未来。
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