生物制药领域，是极端确定性和不确定性的结合。代表确定性的是基础科学研究和临床数据，但最终创新药是否成功，却是九死一生的游戏，命运的彩票和陷阱，比比皆是。
只有被欲望、勇气、冒险、贪婪充斥的资本市场，才能为这场刺激的游戏，提供足够大的现实空间。
美股是生物制药领域相对成熟的市场之一。即便如此，代表生物科技板块的XBI指数，从21年开始，如坐过山车。随着美联储史无前例的“放水”，整个美股21年都呈现一片高歌猛进的景象。但这种泛滥的流动性来得快去得也快。随着加息周期一路下跌，到2022年年底一路跌下来62%。
2023年，年初新一轮的降息预期让市场蠢蠢欲动，但很快被打脸。直到最近，真正的降息信号出现，市场也随即跟着快速反应：XBI指数不到两个月上涨32%。
指数迅速抬头，反馈到在具体公司上也是一片烈火烹油的景象。最近一段时间，因为一个临床数据的积极结果，股价一飞冲天的案例急剧增多。
在波士顿生物医药投资的圈子里，有一类投资人，拥有国际最顶尖学府的生物制药相关的科研背景。但多年研究下来，发现自己对科研并不感兴趣，也无意进入工业界，半路出家做投资，凭借专业背景，只做生物制药领域。他们获取投资信息的渠道是各种学术会议的最新研究成果，和各个公司的最新临床数据。
但在他们眼中，看似客观的“数据”背后，却也暗藏种种陷阱。
在客观、理性的刻板印象下，数据的“假象”和复杂性，并不比人性掩藏的更少。
-01-
用风投的价值观去做二级市场
这类投资人，手中的资金并不多。因此，在现实中，选择关注上市的中小市值生物技术公司，是更实际的选择。但在价值判断上，“我们的关注点，和手握大量现金的风投对公司的价值判断，区别并不大。”
一位投资人最近研究的公司并没有上市，“是一家解决干细胞移植副作用的公司，最新数据看起来很漂亮，能把干细胞移植带来的副作用减少90%”。当干细胞移植到人体后，会攻击正常的细胞，导致病人严重的皮肤病或肝、肺损伤，解决干细胞移植的副作用，一直是极具临床价值的领域。
投资这类公司，属于一级市场投资，往往需要大规模的资金。生物制药领域潜在的“规则颠覆者”，相当于互联网的阿里巴巴。寻找并押注这类公司，需要大规模的资金，和极高的失败率。这个角色由一级投资者承担，在生物制药领域的投资里，风投在整个产业发展过程中很有价值，“很高尚”，但从赚钱的角度看，平均年回报率只有8%。要么是伟大的成功，要么是光荣的失败。支撑风投长期投资“九死一生”失败率极高的生物制药领域，唯一的动力就是“真正想做药”。
在制药领域成功概率比较大的风投，往往是由制药公司已经财务自由的高管们参与的，有一些慈善和公益的成分掺杂其中。“只是药企总裁或创始人退休以后进入了VC，他们懂得怎么判断和管理一家公司，这提高了成功的概率。”
但比起“一将功成万骨灰”的风投，投资美股二级市场中小市值的上市公司有点像小打小闹。无论是否做一级市场的投资，关注一个市场“规则颠覆者”的潜力，准确地衡量这类研究的市场规模，是生物制药投资人应该具备的科学直觉和能力。
上述投资人认为，即便是个人投资，坚持的“最高价值观”和优秀风投的价值观是一致的——都是寻找真正成药的公司。
回到那位投资人最近研究的“数据很漂亮”的公司，问他“如果手上有像风投一样规模的基金，会带着极大的信心马上投资吗？”他回答，依旧有极大失败的风险，因为“看似客观的临床研究数据，充满陷阱。”
-02-
人性、科学规律下掩盖下的数据陷阱？
早期的生物制药公司，投资人赌的是它正在一期或二期临床的产品是否有希望三期试验成功通过FDA审批，然后上市。
在资本繁荣期，估值急剧膨胀，一般的Biotech公司，只要二期数据漂亮，就有可能被辉瑞、阿斯利康等大的制药公司买走；或者股票大涨，创始人和员工大赚一笔。
但漂亮的二期数据的“未来”是否成药？成功率只有40%，剩下的60%是失败，成为击鼓传花过程中最后接棒者的悲哀。
即便是一些非常优秀的科学家，他们也无法预测公司的未来。又一个例子是，一位优秀的科学家，在自己所在公司的市值40亿美金时，信心满满宣称药物的成功率高于90%，估值一定超过百亿美金。但不到一年，三期临床试验失败，公司估值一下掉到不足5亿美金。
但在从二期漂亮的数据到三期失败的一年中，一些稳赚的人，是在公司股价上涨的过程中，高价卖掉公司或股票的公司创始人和员工。而最终的失败，和他们无关——他们已经是成功者，即使这样的“成功”不是创造真正价值的成功。
被数据“欺骗”的失败，比比皆是。
上述投资人回忆，在2014年前后，一家名叫Opthotech的公司，正在测试一种药物，针对湿性老年性黄斑病变（AMD）的新靶点。AMD市场是公认出百亿美元大药的领域。事实也证明如此，2011年上市的再生元EYLEA阿柏西普眼内注射液，用于治疗湿性黄斑变性，十几年来其销售额一直高速增长，2021年销售58亿美元。而且在未来十年，GlobalData最近发布的一份报告预测了AMD药物依旧有巨大潜力：在美国等7个主要国家的市场规模将从2021年的73亿美元猛增至2031年的228亿美元。
这样的百亿美元领域，无数双疯狂的眼睛生怕错过“几十亿美元分子”，不深陷这种狂热中的人，反倒罕见。
Opthotech的Fovista，做了200个人的二期临床，数据结果“很不错”，他看了“相当激动”。他和大多数生物制药领域的专家一致认为，“这样的二期临床数据，预示着三期临床的成功率”。他几乎是马上决定买进了这家公司的股票。
和他做出相同判断的还有大药企诺华，在2014年的Fovista的二期临床试验一出，结果显示优于诺华公司畅销药物Lucentis。诺华马上就和它签订了一项总额达10亿美元的合作协议，并已经先期支付了2亿美元的预付款。诺华的加持，加强了基金投资者的信心。
但当时有一丝疑虑一闪而过，这么好数据的二期临床试验，Opthotech做了6个月就中止，马上申报了三期。
慢性病，应该是数据越好，反倒会做得久一点看效果。但这丝疑虑，被诺华这样的药企都合作的信号中止。可是，随着入组人数的增加，共计1200名患者参加的临床III期研究却最终失败了。诺华和Opthotech的股价马上大跌，无数人的投资也在这场大跌中蒸发。
数据之外的“常识感”，变得异常重要。
一些从中进行反思的投资人，决定不管是否有明星公司或投资机构的加持，都会重视哪怕是极其细微的疑虑，即便这种疑虑“没有足够的专业分析支撑，但只要是有悖于常识，都不能放过”。
于是，也有了逃过“数据制造的陷阱”的案例。
Nektar Therapeutics的NKTR-214，在2018年前后出尽风头。背景是，当时已上市的治疗肾癌等免疫治疗的药品，副作用极大，一些高危病人需要在急诊室注射。一般70岁以上的病人，医生都不敢使用这个药品。癌症免疫治疗领域一直期待出现一种副作用更少的“大药”，Nektar Therapeutics的NKTR-214在一段时期内满足了这种期待。
NKTR-214是在抗体药物的蛋白上做了复杂的生物技术修饰，通俗点说修饰的结果是“只激活起杀伤癌细胞作用的‘好细胞’，抑制导致毒副作用的‘坏细胞’”，降低副作用。Nektar Therapeutics在世界知名医学中心霍华德·休斯医学研究所做的临床二期实验数据，极为漂亮：NKTR-214联合纳武利尤单抗曾在早期研究中显示高于PD-1单药的应答率。
数据一发表，生物制药领域为之轰动。那个时期，只要会议上有NKTR-214研究的报告，就会出现人山人海的局面。
这一次，几乎所有投资人看到数据还会激动，一位研究者仔细研究二期临床试验设计的方案，发现使用的剂量极其微小。而按照这位研究者的生物学常识，被修饰的蛋白，加上一个个小的生物分子链，打进人体的过程，也是一个慢慢脱落的过程。这么小的剂量，不可能在人体内发挥如此强大的作用。
他把自己的这一发现跟亲近的朋友讨论，没人在意这种直觉性的怀疑。只有一次，他挤在人群中听NKTR-214的相关报告，一位老教授提问了使用的剂量，得知答案后，老教授扭头就走，抛下一句：“绝无可能。”
这一句“绝无可能”，淹没在了人们的狂热中。
NKTR-214风头无二，各大药企争相与之合作，百时美施贵在2018年以18.5亿美元首付款（含股权投资）签署合作开发协议，令Nektar股价随后也一度飙升至110美元。
当Nektar和BMS对NKTR-214联合PD-1抑制剂Opdivo(纳武利尤单抗)肾细胞癌和膀胱癌的两项临床研究，到了三期临床试验中，随着入组人数的增加，数据的有效性一次次下降。
在聚光灯下的Nektar，每当公布的数据下降，它的股价就下跌一次。一直到2022年4月14日，Nektar和BMS联合宣布，共同决定终止NKTR-214联合Opdivo的全球临床开发计划。如今，Nektar股价已经跌至0.469美元（美东时间12月16日），市值不足9000万美元——而当年的巅峰时期，它的市值一度突破200亿美元。
为什么一些二期临床数据看起来那么好的药物，最后三期临床失败的一塌糊涂？
一些专业人士认为，在临床试验过程，在二期临床试验入组时，存在医生选择特定病人的情况，在“特定病人”的群体中，再设定一些临床试验路径，药物显示的有效性会非常高。但当三期临床试验，病人由特异群体扩充到普遍状况的病人群体时，药物开始“失效”。
投资人的思考逻辑一般归结为人性的主动“作恶”，认为这种情况是由药厂或临床医生刻意为之。在这种逻辑下，他们认为医生有极大的动力将临床实验做下去：不光是为了财务上的收益，还有最终参与一种伟大药物问世的过程的职业热情。
但科学家们普遍认为，二期临床确实可以通过选择特异人群的方式做出有效数据，但原因并不是那么简单。
一位研究黄斑变性的科学家谈到Opthotech的那款药，承认有的医生确实会根据病人的眼底渗水的情况、血管增生的特征，判断病人是不是对药物会有反应；还有一种情况是，医生会选择病程晚期的病人，这类病人用药后的一点改变，例如能感受到光，就会极大地提高药物有效性数据，但如果选择病程进展缓慢的早期病人，用药后的数据不会那么好——这一点，或者能解释当时那款药临床二期只进展到6个月，就匆匆报三期。“很有可能，继续下去，大家心知肚明数据不会好。”
因此，有的医生会选择病程晚期病人入组到临床二期。但谈及动因，这位科学家则认为在科学实验里，都会先就特殊人群做临床实验，“（实验药物）只有对特殊人群有效了，才会扩展病人群体，科学规律也是从特异到普遍的过程。”但问及是否一些医生或者药厂，是否会主动利用这个科学规律满足自己的私欲，这位科学家并没有否认。而科学和人性的边界，以及人心深处的动因，难以一目了然。
在同样的临床路径的选择下，投资界和科学界，根据自己的需求，得出了两种理解。
上述科学家在某种情况下认同投资人的分析，在资本狂热和人性贪婪的驱动下，当一家Biotech公司面对巨大的财富，几百名职工的薪水成本、投资人的压力，是会刻意利用科学规律去做科学之外的事。
很多Biotech一般出一款药品做不到三期临床，二期临床数据如果不错，就会被大药企收购，而财大气粗的大药企靠数量赌概率，也输得起。在国内创新药最火的那几年，一家药企涉足一款比较火的创新药时，有医学背景的药企老板甚至亲自下场指导医生——如何选择病人才能产生好的临床研究数据——这是人性利用科学规律的极致演绎。
一个漂亮的临床二期数据，能成就一些投机心理、快进快出的投资者，Biotech创始人或部分高管也会获利。但最终的残局由万千来不及跑的散户和投资机构承担。最终世界上多出的只是一场烟花，而不是真正的价值。
-03-
常识、经验和直觉的组合
数据不意味着客观。
它是可以被操纵的。看出一个数据背后的逻辑，比数据本身更重要。“即使是整天跟数据打交道的科学家，对数据的认知也不一定清晰。”一位投资人认为。
科学之外的一些常识思维，反倒能够探测到数据的“陷阱”。“当时对NKTR-214剂量的怀疑，对决定是否投资足够了，但对于专业研究确实是不够的。”有的时候，科学直觉和常识思维也相互成就。
一款名为Ampyra（安吡拉）的药物，治疗多发性硬化症。多发性硬化症是一种比较常见的自身免疫性疾病,即免疫系统攻击患者的肌肉神经，患者往往会出现视力障碍、感觉异常以及共济失调等异常症状，严重的会瘫痪、生活不能自理。现有的药物不能治愈，只能延缓。
当时，这类药设计的思维，几乎都是限制免疫系统的功能。当其它的药都和免疫系统较劲时，Ampyra的设计从肌肉神经出发，阻断钾通道和电信号泄漏，即在肌肉神经上包裹上一层“绝缘体”。病人使用以后，行走的功能和抓握等功能会改善。
虽然这种药无法根治、无法抑制免疫系统，但减缓人的痛苦，也是有临床价值的，一些投资人根据这种常识思维判断这款药“会卖得好”。
2010年前后，Ampyra在FDA审批时，评审的规则还是着眼于是否能限制免疫系统，被FDA专家认为“价值极低”，但FDA专家和临床医生交流后，最终批准这两款药上市，适应症定为“改善患者行走方式”。
当专家的初评意见出来后，公司股票一度遭遇下跌；但在药品上市后，临床医生和患者都觉得此药能改善生活质量，销量反倒不错，2013年销售额达3.03亿美金，股价在那时也一度上涨。
一位在这一领域研究了十几年、并且投资回报率还算可观的投资者发现，生物技术类股票的价格通常是由琐碎的数据解读和监管政策驱动，这些都被称为催化剂，可以在短时间内大幅推高(或下跌)股价­。
是否能够在选股的时候，能够捕捉到这类催化剂？最终还是考验投资者需要对多种疾病领域和公司进行覆盖——这又类似于一个充满运气、经验、时机，必要时依旧和他人的狂热、自己人性弱点博弈的过程。
生物医药的投资，因为技术门槛要比其他行业高许多，注定是一场少数者的游戏。但并不是因为参与人数少，“人性”的那一部分就格外少许多。这里面同样有欺骗、自负、惶恐、优柔寡断……它是一场值得修练一生的旅程。
继续阅读
阅读原文