文 | 菠萝
激素受体阳性乳腺癌
2023年11月17日，阿斯利康的AKT抑制剂Truqap（Capivasertib）在美国FDA获批，可与氟维司群联合使用，治疗符合特定条件的乳腺癌患者。这是全球首个获批的AKT抑制剂，它的获批为HR+/HER2-晚期乳腺癌带来了新选择。
激素受体阳性是乳腺癌里面人数最多，也是整体治疗效果最好的一类亚型（经常缩写为HR+亚型），约70%的晚期乳腺癌都属于这种。
由于这类乳腺癌细胞生长依赖于雌激素信号，因此无论早期还是晚期患者，抑制激素信号的内分泌治疗都是最主要的手段。目前一线最主要的两类内分泌药物是选择性雌激素受体调节剂（比如他莫昔芬）和芳香化酶抑制剂（来曲唑或阿那曲唑）。对于早期患者，内分泌治疗可以减少复发，提高治愈率，对于晚期患者，内分泌治疗可以延缓疾病进展，提高生存时间。
科学家并没有停止脚步，随着靶向药和免疫药的到来，现在乳腺癌的治疗已经越来越多使用联合用药。对于激素受体阳性的乳腺癌而言，就是进入了所谓的“内分泌+”时代。由于晚期患者单用内分泌治疗会出现耐药，“内分泌药+靶向药”的组合疗法渐渐成为主流和标准疗法。
最近几年，对这些患者影响最广泛的靶向药就是CDK4/6抑制剂。CDK4/6是控制细胞复制和分裂的关键基因，也是乳腺癌内分泌治疗耐药的重要原因。使用内分泌治疗后，CDK4/6信号通路被激活，能补偿细胞生长信号。临床证明，同时使用“CDK4/6抑制剂+内分泌治疗”的组合疗法，可以显著改善患者生存期。
在内分泌疗法和CDK4/6抑制剂的帮助下，激素受体阳性乳腺癌的治疗效果得到显著提升。但对于晚期患者而言，往往最终还是会出现耐药和疾病进展。这个时候，雌激素受体降解剂，比如氟维司群是一种常见选择。但除此之外，她们应该如何治疗，依然是很大的临床挑战。
不断出现耐药的重要原因是因为癌细胞的持续进化：在雌激素信号和CDK4/6信号被抑制了以后，它们又激活了别的生长信号通路，再次绕过药物的控制，产生耐药。其中值得关注的一个重要耐药通路，就是PI3K-AKT-mTOR。
PI3K-AKT-mTOR通路
PI3K-AKT-mTOR是控制细胞生长最重要的信号通路之一。
这条通路有4个最重要的成员，分别是PI3K、AKT、mTOR和PTEN。其中PI3K、AKT和mTOR是就像连接的多米诺骨牌一样，在细胞需要生长的时候，上游的PI3K率先被激活，然后它会往下传导信号，激活AKT，而AKT作为重要的“中间商”，会转头激活下游的mTOR，从而传递生长信号，刺激细胞生长和耐药。PTEN是通路的刹车，主要作用是抑制AKT被激活，防止过度活跃。
大家可以猜到，在癌细胞里面，为了刺激生长，PI3K、AKT和mTOR的功能往往被增强，而PTEN的功能会被削弱。癌细胞的生长旺盛，追求的就是加大油门，减少刹车，疯狂前进！
研究发现，这条通路不仅对癌细胞生长很重要，也是常见的耐药原因。很多癌细胞被药物抑制住生长后，会进一步激活PI3K-AKT-mTOR，从而弥补生长信号不足，继续存活，继续生长。
乳腺癌也不例外。在50%的激素受体阳性乳腺癌和25%的三阴乳腺癌中，这条通路都是被激活的。包括很多的耐药患者。
理论上，如果我们能开发针对性的靶向药物，就有可能改善耐药，达到更好的治疗效果。在这个思路的指导下，很多靶向药被开发了出来，进入临床研究，有些已经上市。
在乳腺癌中，首先上市的是mTOR靶向药依维莫司。2012年，它在美国获批上市，和依西美坦联用，治疗一线内分泌治疗后耐药的乳腺癌患者。研究发现，加上依维莫司后，比单独使用依西美坦效果更好，提高了患者的无进展生存期。
接着上市的是针对PI3K的靶向药Alpelisib。有些乳腺癌患者直接携带了PI3K相关基因的突变，因此这条通路活性很高，容易对内分泌治疗产生耐药。但同时也比普通人更依赖于PI3K-AKT-mTOR信号通路。2019年，Alpelisib在美国上市，用于和氟维司群联合，治疗PI3K相关基因突变的激素受体阳性乳腺癌患者。
依维莫司和Alpelisib目前都已经是各种对应乳腺癌患者的治疗指南里推荐的药物。
上游的PI3K和下游的mTOR都有药了，就差“中间商”AKT了。AKT是这个信号通路承上启下的焦点，开发针对它的靶向药有着重要价值。很多案例都证明，抑制通路不同位置的蛋白，疗效和副作用都是有区别的。对比PI3K和mTOR靶向药，AKT抑制剂会带给医生和患者更多选择。
比如，PTEN突变的乳腺癌，虽然通路被激活，但机理决定了它天然就会对PI3K靶向药耐药，而下游的AKT抑制剂或mTOR靶向药则可能起效。
除了刚刚获批的Capivasertib，到目前为止已经有近10个AKT抑制剂进入过临床研究，针对的肿瘤类型各种各样，其中乳腺癌是重点研究对象，尤其激素受体阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌，积累了大量数据。
AKT抑制剂
针对激素受体阳性乳腺癌的PI3K-AKT-mTOR通路靶向药研究来说，医生最关注的一个问题是：使用CDK4/6耐药后的患者，用“靶向药+内分泌”的治疗方案还能不能获益？
因为无论是mTOR靶向药也好，PI3K靶向药也好，虽然已经上市，但当年开展临床试验的时候，CDK4/6抑制剂还不是标准疗法，因此研究中患者使用很少。时过境迁，现在激素受体阳性的患者已经广泛使用CDK4/6抑制剂，在这种情况下，耐药后患者用PI3K-AKT-mTOR通路靶向药效果如何，依然是很大的问号。正因为如此，有PI3K靶向药已经开启了新的临床研究，专门招募CDK4/6耐药后的患者。
AKT抑制剂的开发过程也是如此。
2022年，《柳叶刀·肿瘤学》杂志公布了2期临床数据，显示AKT抑制剂Capivasertib联合氟维司群，通过对AKT通路的抑制作用，显著提高了患者的无进展生存期和总生存期。但当年入组患者人数有限，另外很多也没有用CDK4/6抑制剂。
为了在更多使用过CDK4/6抑制剂的耐药患者中测试效果，多个AKT抑制剂包括Capivasertib、Ipatasertib等先后开启了针对性的大规模3期临床试验。
今年《新英格兰医学杂志》论文显示，激素受体阳性晚期乳腺癌患者在一线治疗耐药后，使用Capivasertib联合氟维司群，显著延长了无进展生存期，也提升了生活质量。重要的是，无论患者是否使用了CDK4/6抑制剂，是否有肝转移和骨转移，患者都可以获益；总生存率的结果也能看出积极的趋势。Capivasertib在FDA给予优先审批6个月后就正式获批上市，正是因为这个数据。
其它AKT抑制剂也正在类似群体中进行研究，结果我们拭目以待。
《新英格兰医学杂志》这次公布的数据还有一点引起关注，那就是药物副作用确实不同。AKT抑制剂的常见副作用是腹泻、皮疹和恶心呕吐，而PI3K靶向药常见的高血糖和mTOR靶向药常见的口腔溃疡，在这次研究中都低了不少。对于这个结果，目前有两个主流猜想，一是因为AKT靶点本身的生物学特性，二是因为改良的给药方式：在这次研究中，科学家对Capivasertib使用了“间歇性给药”的方法，每周吃4天，歇3天。因为以往研究发现这样似乎能在保持疗效的同时，降低副作用。
展望
肿瘤的治疗，经常是道高一尺，魔高一丈，道再高一尺。
对于激素受体阳性乳腺癌，我们发现了它们对激素通路的依赖，为此开发了内分泌药物（本质也是靶向药）。但有些肿瘤细胞为了生存激活了CDK4/6通路，引发了耐药。于是我们又开发了CDK4/6抑制剂，联合内分泌药物一起来抑制。结果，有的肿瘤细胞又激活PI3K-AKT-mTOR通路，再次耐药。对此我们又开发了抑制这个通路的靶向药，看起来此次AKT抑制剂+内分泌药物的组合疗法，有望成为二线治疗的新标准。
由于癌细胞是自身细胞进化的产物，想要彻底消灭所有的晚期癌细胞是很困难的，因为它们总在改变，会想尽一切办法活下来。但如果能在科学指导下的变换药物，很多晚期患者也能获得长期生存。对于激素受体阳性的乳腺癌而言，各种靶向药的选择是目前最需要关注的重点。
晚期乳腺癌曾是绝症，但一代又一代内分泌药物、靶向药、免疫药、抗体偶联药物的出现，已经让越来越多患者高质量地生存。期待更多的好消息。
致敬生命！
*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
参考文献：
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6. AKT Inhibitors: New Weapons in the Fight Against Breast Cancer? Front. Pharmacol., 29 April 2021
7. Capivasertib in Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2023;388:2058-70.
8. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (FAKTION): overall survival, updated progression-free survival, and expanded biomarker analysis from a randomised, phase 2 trialLancet Oncol 2022; 23: 851–64
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