12月12日，又一项 License out 重磅交易被刷屏。
百利天恒以 8 亿美元首付款，潜在总价值最高达 84 亿美元，将其在研 EGFR/HER3 双抗 ADC 授权给 BMS，刷新国产 ADC 新药出海授权新纪录。
近年来 ADC 领域频发重磅对外授权。据 Insight 数据库显示，近三年已有 22 个 ADC 新药 License out 交易事件，涉及 Claudin 18.2、TROP2、HER2、HER3 等靶点。
ADC 新药 License out 交易事件靶点分布
来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）
其中，根据已披露的数据，总金额超 15 亿美元的重磅交易事件就有 7 个，除本次交易主角百利天恒外，还涉及国内企业科伦药业、荣昌生物、百力司康、映恩生物、翰森制药以及恒瑞。
近三年 22 个 ADC 新药 License out 交易事件
数据来自 Insight 数据库（人工整理，如有纰漏请指正）
以下， 对这几项重磅交易进行简单梳理。

▐  百利天恒：84 亿美元！EGFR/HER3 双抗 ADC 授权 BMS

今日被刷屏的交易双方分别是 BMS 和百利天恒。两者将在美国联合开发并商业化 BL-B01D1；百利天恒将保留其在中国大陆的独家权益，而百时美施贵宝将获得在全球其他市场的独家许可。
根据协议，BMS 将向百利天恒子公司  SystImmune 支付 8 亿美元的首付款，和最高可达 5 亿美元的近期或有付款；达成开发、注册和销售里程碑后，SystImmune 将获得最高可达 71 亿美元的额外付款；潜在总交易额最高可达 84 亿美元。双方将共同承担 BL-B01D1 的全球开发费用，并分享在美国市场的利润和亏损。
双方将合作推动  BL-B01D1 在美国的开发和商业化。SystImmune 将通过其关联公司保留 BL-B01D1 在中国大陆的独家开发和商业化权利，百时美施贵宝将从中国大陆的净销售额中获得特许权使用费。在美国和中国大陆以外，SystImmune  将从净销售额中收取分级特许权使用费。此协议尚需获得反垄断监管机构的必要批准。
BL-B01D1 是一种基于双特异性拓扑异构酶抑制剂的 ADC，可同时靶向作用于表皮生长因子受体和人表皮生长因子受体 3（EGFR/HER3）。
今年 10 月已启动 III 期临床试验，评估 BL-B01D1 对比医生选择的化疗方案在既往经 PD-1/PD-L1 单抗治疗且经至少两线化疗（至少一线含铂）治疗失败的复发性或转移性鼻咽癌患者中的有效性和安全性（登记号：CTR20233419）。此外，还在开展全球多中心 I 期临床研究（BL-B01D1-LUNG101），针对转移性或不可切除 NSCLC。
BL-B01D1 的早期临床研究数据已在 2023 年的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）、欧洲医学肿瘤学会年会（ESMO）以及圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上被公布。这些数据显示，BL-B01D1 在经标准治疗后疾病进展的非小细胞肺癌、乳腺癌患者中，表现出具有开发前景的抗肿瘤活性。

▐ 科伦药业：总金额超 100 亿！3 次牵手默沙东

提到科伦药业，在 2022 年底可谓「风光无限」，ADC 项目交易成绩非常亮眼，3 次牵手默沙东，交易总金额超百亿美元。
  • 2022 年 5 月，科伦独家许可默沙东在中国以外（中国包括中国大陆，香港、澳门和台湾）区域范围内研发、生产与商业化靶向 TROP2 的 ADC 药物 SKB-264。该笔交易包括 4700 万美元首付款、不超过 13.63 亿美元的里程碑付款以及产品上市后的净销售额提成。
  • 2022 年 7 月，科伦以 3500 万美金首付款、不超过 9.01 亿美金的各类里程碑付款及相应净销售额提成，再次授权默沙东 Claudin 18.2 ADC 新药项目 SKB315。
  • 2022 年 12 月，科伦与默沙东第 3 次达成重磅交易，直接将 7 种临床前 ADC 候选药物授权给默沙东。此次合作科伦获得 1.75 亿美元首付款以及不超过 93 亿美元的里程碑付款。
不过在今年 10 月，默沙东与第一三共达成 220 亿美元合作之后，结束了与科伦 2 个临床前 ADC 项目的合作。这 2 个终止合作项目仅是临床前资产，也非科伦核心产品，且不影响已支付的预付款。退出的原因，推测可能与第一三共 3 个项目存在靶点机制重合（HER3、B7-H3、CDH6）。因此，此次调整可以说对科伦影响不大，临床前合作变为 4 项。双方合作基础未受影响，仍然携手共同推进已有项目，也不排除就新靶点 ADC 资产探讨其他合作机会。
当前，科伦共有 4 款 ADC 产品进入临床阶段，分别靶向 TROP-2、CLDN-18.2、HER2 以及 Nectin-4。HER2 以及 TROP2 ADC 分别在今年 5 月、12 月申报上市。
HER2 ADC A166 在设计上有差异化特点，采用高毒 payload 和更稳定的连接接头，在临床数据中已经看到差异化趋势：一是 A166 在 HER2 乳腺癌上的疗效，患者几次给药后就有早期的疗效反应；二是 A166 没有间质性肺炎，血液系统的毒性也相对较低。
而对于 TROP2 项目 SKB-264，科伦则采用了另外一套 linker 和毒素，在 linker 上的设计有差异化特点，毒素为中毒，linker 和抗体的接头连接也更稳定。这些特点在临床现有的 TNBC 和其他拓展适应症上也已经看到了一些差异化的特点，且同样没有观察到间质性肺炎，安全性良好。

▐ 百力司康：20 亿美元！HER2 ADC 成功出海，牵手卫材

今年 5 月，卫材与百力司康生物共同宣布，双方就 BB-1701 达成具有战略合作选择权的临床试验合作协议。

根据协议，百力司康将获得首付款和里程碑付款，百力司康和卫材将就 BB-1701 进行共同开发。如卫材行使 BB-1701 战略合作的选择权，百力司康将获得相应的行权付款，同时将获得总计高达 20 亿美元的开发与商业化里程碑付款，以及销售分成。而卫材将获得 BB-1701 全球范围内（除大中华区外）开发和商业化权益。
BB-1701 是一款由百力司康开发的由抗 HER2 抗体和艾立布林结合的 ADC 创新药，旨在为局部晚期和转移性 HER2 阳性实体瘤患者提供更加安全有效的治疗方案, 具有应用于多种肿瘤适应症的市场前景。BB-1701 具有独特的作用机制（MOA），包括有效的旁路杀伤效应以及免疫原性细胞死亡（ICD）活性。
目前 BB-1701 正在进行中美 I/II 期国际多中心临床试验。同时，今年 5 月在国内启动了 II 期临床试验，针对 HER2 突变 NSCLC 患者，刚于 10 月完成首例受试者的入组工作。
在刚刚举行的 2023 SABCS 会议上，公布的 BB-1701 治疗 HER2 低表达乳腺癌患者的 I 期研究结果表明，BB-1701 在 HER2 低表达乳腺癌中表现出良好的初步抗肿瘤活性，且安全性可控，即使先前接受过抗 HER2 ADC 治疗，BB-1701 仍然能够发挥有效作用。

▐16.7 亿美元！映恩生物两款 ADC 出海

今年 4 月，映恩生物宣布与 BioNTech 就 DB-1303、DB-1311 两款 ADC 达成独家许可和合作协议。BioNTech 将获得这两款 ADC 在全球（不包括中国大陆、香港和澳门）的开发、生产和商业化的权利，而 DualityBio 将保留这两款抗体偶联药物在中国大陆、香港以及澳门的开发、生产和商业化的权利。
根据协议条款，映恩生物将获得
总计 1.7 亿美元的首付款，并有望获得总金额超过 15 亿美元的开发、注册和商业化里程碑付款
。同时映恩生物还将收到两款 ADC 产品未来潜在销售净额的单位数至双位数比例的提成作为特许权使用费。

DB-1303 是一款靶向HER2 ADC ，目前已在中美两地开发至 III 期临床阶段，8 月启动的临床试验针对 HER2 低表达、HR 阳性乳腺癌。此外，在国内还在开展一项针对 HER2 阳性乳腺癌的 III 期临床试验。
DB-1303 开展临床试验
DB-1311 则是基于映恩生物独创的 DITAC 技术平台的第三代 ADC 产品。临床前研究显示出强大的抗肿瘤活性和良好的安全性。DB-1311 目前正在中国、美国以及澳大利亚开展针对晚期实体瘤的 I/II 期临床试验，该试验于今年 6 月启动，并于今年 9 月完成全球首例受试者的入组工作。

▐翰森制药：15.7亿美元！B7-H4 ADC 授权 GSK

10 月 20 日，翰森制药宣布与 GSK 达成合作，授予对方自研 B7-H4 ADC 新药 HS-20089 的全球独占许可（不含中国大陆、香港、澳门及台湾地区）。
根据许可协议，翰森将收取 8500 万美元首付款，并有资格收取最多 14.85 亿美元的里程碑款项。商业化后，GSK 还将就许可地区内的全球净销售额支付分级特许权使用费。
HS-20089 是由人源化 lgG1 抗 B7-H4 单抗通过可裂解接头与拓扑异构酶 I 抑制剂载荷构成，DAR 为 6。
HS-20089 是当前全球开发进展最快的同靶点 ADC 药物，率先进入了 II 期临床开发，主要竞品是阿斯利康 AZD8205，后者在 2021 年 10 月 3 日首次公示 I/II 期临床。2023 ESMO 年会上，HS-20089 刚刚公布了首个临床数据（摘要编号：381O）。
GSK 表示，根据 HS-20089 的早期临床数据，该药在卵巢癌和子宫内膜癌上拥有 BIC 潜力，其他实体瘤上同样有开发机会。这一管线引进是对 GSK 管线的补充，后续也存在联合治疗潜力，GSK 计划 2024 年在中国境外开始 I 期试验。

▐ 恒瑞：超 15 亿美元！牵手默克

10 月 30 日，恒瑞与德国默克就恒瑞自主研发的 PARP1 抑制剂 HRS-1167 达成独家许可协议。这是恒瑞医药首次与全球大型跨国企业达成战略合作。该协议还包括恒瑞自主研发的 Claudin-18.2 ADC SHR-A1904 的独家选择权。
根据协议条款，恒瑞将获得  1.6 亿欧元的首付款、高至 9000 万欧元的技术转移费和行权费，以及研发里程碑付款、销售里程碑付款。以上潜在的付款总额可能高达 14 亿欧元。除此之外，默克还将向恒瑞支付高至两位数百分比的销售提成。
而默克将获得  HRS-1167  在中国大陆以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利，SHR-A1904  在中国大陆以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家选择权，及 HRS-1167 和 SHR-A1904 在中国大陆与恒瑞共同商业化的选择权。
HRS-1167 是一款选择性、高活性、可口服的 PARP1 小分子抑制剂，属于第二代 PARP 抑制剂。多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是修复 DNA 损伤的关键，与第一代 PARP 抑制剂相比，HRS-1167 对 PARP1 的选择性更高、亲和力更强，且可诱导 DNA 捕获。HRS-1167 正在国内开展针对实体瘤的 I 期临床试验（登记号：NCT05473624/CTR20221773），去年 8 月完成首例受试者的入组工作，预计于 24 年 12 月完成主要指标。
SHR-A1904 则是一款靶向 Claudin 18.2 ADC ，通过与肿瘤细胞表面的靶抗原结合，使得药物被内吞进入细胞后释放小分子毒素杀伤肿瘤细胞。当前正在中国、美国、澳大利亚进行临床 I 期试验。目前全球范围内暂无 Claudin 18.2 ADC 产品获批上市。

▐ 荣昌生物：26 亿美元！HER2 ADC  授权 Seagen

2021 年 8 月，荣昌生物与 Seagen 达成独家全球许可协议，以开发及商业化维迪西妥单抗。
根据许可协议，荣昌将继续在包括大中华区、亚洲所有其他国家（日本、新加坡除外）开发和商业化 HER2 ADC 维迪西妥单抗（RC48），而 Seagen 将获得以上许可地区之外的全球开发和商业化权益。
该项交易中，Seagen 将付出 2 亿美元首付款+最高 24 亿美元里程碑付款，并向荣昌生物支付根据维迪西妥单抗在 Seagen 地区销售的金额计算的特许权使用费，以及金额为产品累计销售净额的高个位数至百分之十几的比例提成。
彼时该笔交易刷新了由百济和诺华创造的国内单品海外授权交易金额的最高纪录。
当前 RC48 已在国内获批尿路上皮癌、胃癌（包括胃食管交界处腺癌）适应症，且均已被纳入国家医保药品目录。在海外，Seagen 正在开展 3 项临床试验，包括一项在美国开展的 III 期临床试验，一线治疗尿路上皮癌。
END
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