12.13
知识分子
The Intellectual
图源：Pixabay
撰文 | 商周
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2023年11月28日，《Virology Journal》杂志在线发表了钟南山团队的一篇题为“连花清瘟胶囊对轻度至中度新冠成人患者的疗效：一项国际多中心双盲随机对照试验”的论文[1]。
在此之前，钟南山的团队曾经在连花清瘟胶囊治疗新冠这一主题上还发表了两篇论文，一篇是研究连花清瘟抗新冠病毒的效果的体外实验[2]，另外一篇是用连花清瘟胶囊治疗轻症新冠病人的多中心随机对照非双盲试验[3]。
然而，上面两项研究受到了广泛的质疑，包括我本人在2020年在《知识分子》上撰写的《连花清瘟治疗新冠：离验证有效还有多远》一文[4]。其中一个让人诟病的地方，就是临床试验没有在双盲的情况下开展，难以排除主观因素和安慰剂效应的影响。
现在，钟南山的团队进行了关于国际多中心双盲随机对照试验的研究，并且将结果发表了出来。在论文中，作者对这项研究做了一个这样的总结：胶囊通过加速症状缓解，促进轻度至中度新冠患者的康复，并且耐受性良好（也就是说没有什么副作用）。
那么这项研究到底向我们传递了什么信息呢？
主要的研究结果
为了解读这篇论文，我们还是将论文的基本情况介绍一下。
在这项研究中，钟南山的团队在多个亚洲国家和地区（主要是中国和泰国）招募了815名轻症至中症新冠成人患者，将他们随机分成两组，连续14天服用连花清瘟胶囊（每天12粒，分三次服用），另一组服用外观和气味都同样的安慰剂。此外，这两组患者还接受了常规的治疗，包括退烧药、镇痛药、营养补充剂和液体补充剂，但未使用抗病毒药物或含有连花清瘟胶囊核心成分的药物。
在14天后，作者对两组患者进行了总结性评估，主要考察鼻塞或流鼻涕、喉咙痛、咳嗽、呼吸急促、精力不足或疲倦、肌肉痛、头痛、发冷或颤抖、发烧等九种症状的恢复情况。
结果显示，根据上述九项症状的恢复情况综合得出的结论是：连花清瘟治疗组有86.8%的人症状得到了持续的改善，症状显著改善时间的中位数为4天；而在安慰剂治疗组，只有71.9%的人症状得到了持续的改善，症状显著改善时间的中位数为6.7天。两组之间的差异非常显著（P<0.001）。换句话说，连花清瘟治疗加速了这些新冠患者症状的缓解。
至于具体的症状，相比于安慰剂治疗组，连花清瘟治疗组显著地加速了鼻塞或流鼻涕、喉咙痛、咳嗽、精力不足或疲倦、肌肉痛、发烧的缓解，但对呼吸急促、头痛、发冷或颤抖没有显著的效果（见下图）。
连花清瘟治疗对轻症至中症患者症状的缓解情况截图（图源：参考链接1）
在显示了连花清瘟对症状缓解的作用后，作者下一步研究了患者关心的下一个问题：连花清瘟治疗是否会带来什么副作用。主要包括生命体征、体格检查、实验室检查的主要变化、十二导联心电图异常结果以及不良事件和严重不良事件等。
结果表明，这些副作用指标在连花清瘟治疗组和安慰剂治疗组没有显著差异。换句话说，在所检测的这些副作用指标上，每天服用12粒连花清瘟胶囊在试验期间没有明显的副作用。
最后，作者还检测了患者体内病毒清除的情况，看看连花清瘟治疗是否能够帮助患者清除新冠病毒。
连花清瘟治疗对患者体内新冠病毒清除的影响（图源：参考链接1）
结果表明，两组之间没有明显的区别。也就是说，连花清瘟治疗对患者体内新冠病毒清除没有显著的影响。
这一临床试验结果意味着什么？
那么，这一新的临床试验的结果意味着什么呢？
双盲随机对照试验的优势是医生和患者都不知情，患者不知道自己服用的是连花清瘟还是安慰剂，所以可以排除安慰剂的效应；而医生评估疗效时也不知道患者服用的是连花清瘟还是安慰剂，所以能够排除医生在评估时的主观偏差。
所以，钟南山团队能够开展这样一项双盲随机对照试验，对评估连花清瘟对轻症至中症新冠的治疗效果有着一定意义。
从这一研究的结果来看，连花清瘟对鼻塞或流鼻涕、喉咙痛、咳嗽、精力不足或疲倦、肌肉痛、发烧等症状的缓解上有一定效果。这一结果和之前钟南山团队的另外一项随机对照试验（非双盲）所得到的结果类似[3]。
在那项研究里，钟南山的团队发现连花清瘟治疗在对咳嗽、精力不足或疲倦、发烧等症状的缓解上有着明显的效果。除了钟南山自己团队的研究，其他的非双盲的临床试验也得到了类似的结果[5]。
也就是说，这项双盲的随机对照临床试验进一步支持了以前的发现，即连花清瘟治疗能够帮助轻症至中症新冠患者缓解一些症状。
那么，这一效果的背后的原理是什么呢？
有一点可以肯定的是，每天服用12粒连花清瘟胶囊不能帮助患者清除病毒，这在钟南山团队的最新论文里已经清楚地显示了出来，因为连花清瘟治疗组和安慰剂治疗组在病毒清除速度上没有差异[1]。
这一结论也和钟南山团队之前开展的体外实验结果保持了一致[2]。在那项研究里，作者通过用不同浓度的连花清瘟去抑制新冠病毒对细胞的感染，结果显示连花清瘟对新冠病毒的50%抑制浓度（IC50，也就是对病毒有50%抑制作用的浓度）大约是0.4mg/ml（见下图）。
连花清瘟在体外对新冠病毒的影响（图源：参考链接2）
而每日服用12粒连花清瘟胶囊，远远不能让患者体内的连花清瘟达到这个浓度。换句话说，这个体外实验支持了每日服用12粒连花清瘟胶囊不能帮助患者消除新冠病毒的观点。
既然帮助消除病毒不是连花清瘟加速轻症至中症新冠症状缓解的主要原因，那么这一效果背后的机制又是什么呢？
一个可能的机制是，连花清瘟可能可以抑制一些炎症因子的产生，证据就来自钟南山团队之前的那项体外实验研究[2]。
同样是在那项体外研究中，钟南山的团队测试了连花清瘟对新冠病毒感染细胞所分泌炎症因子的影响。他们一共检测了四种炎症因子，分别是TNFa、IL-6、CCL2和CXCL10[2]。
结果表明，在一定的浓度下，连花清瘟对新冠病毒感染细胞所分泌的这四种炎症因子都有抑制作用。尤其是对其中的IL-6，即使是在所使用的最低浓度的连花清瘟（0.15mg/ml）也依然有抑制作用（见下图）。
连花清瘟对新冠病毒感染细胞所分泌炎症因子的影响（图源：参考链接2）
虽然每日服用12粒连花清瘟胶囊依然无法使患者体内的连花清瘟达到0.15mg/ml的水平，但上述结果表明，可能更低浓度的连花清瘟仍能够抑制新冠病毒感染细胞所分泌的IL-6，而IL-6在新冠的发病过程中起到了重要的作用[6]。当然，这只是一种猜测，需要进一步的研究来证实。
总之，钟南山团队的这项新的双盲随机对照临床试验说明连花清瘟对轻症至中症新冠患者的症状有加速缓解的作用，但这种作用并不是因为它能帮助清除病毒，而是未知的其他原因，一个可能的原因是它能抑制炎症因子的分泌。
连花清瘟治疗的意义有多大？
既然这项临床试验显示了连花清瘟的一些疗效，那么连花清瘟对治疗新冠的意义有多大呢？
答案是几乎没有，或者说是非常有限。
一方面，虽然是双盲随机对照试验，这项研究至少存在着两点局限。
第一，因为之前非双盲临床试验报道了连花清瘟可能可以降低轻中症向重症转化的概率（3，5），对新冠治疗来说这是一个重要的发现，也是患者关心的问题，需要用双盲对照试验来进行验证。所以，理想的双盲研究应该招募更多的中症病人，观察连花清瘟治疗是否真的可以降低轻中症向重症的转化率。
但遗憾的是，这项双盲研究试验纳入的病人绝大多数是轻症。根据作者的描述，在815例新冠患者中，只有24例有肺炎症状（根据影像学的证据）。而这815名患者，无论他们是接受连花清瘟治疗还是安慰剂治疗，没有一个转为重症。
另外，从那24有肺炎的患者（15例在连花清瘟治疗组，9例在安慰剂对照组）的肺炎症状改善的情况来看，两组也没有显著差异。其中的原因可能是因为样本量太小，也可能是连花清瘟治疗对改善肺炎症状无效。
所以，因为试验设计上的局限，这项研究无法回答患者关心的问题：连花清瘟治疗是否能降低轻中症向重症的转化率，能否加速改善肺炎症状？
第二，试验持续时间偏短，只有14天。这意味着这一研究无法评估连花清瘟治疗在14天之后的效果，也无法评估连花清瘟治疗在14天后的副作用。
另一方面，虽然这一项双盲研究支持了之前临床试验的部分发现，即连花清瘟治疗可以加速新冠患者的某些症状的缓解，但这对新冠治疗而言意义非常有限。对于新冠，真正需要治疗的是重症患者，因为轻症至中症患者几乎不需要治疗。在过去几年的新冠疫情中，欧美国家中住院治疗的都是重症病人，轻症和中症患者都是在家里自行康复。
在钟南山团队开展的这项研究中，纳入的815例轻症至中症新冠患者也同样支持这一观点，因为这些患者没有一例转为重症，更没有发生一例死亡。换句话说，他们都随着时间逐渐自行康复了。
那么如何提升连花清瘟在治疗新冠中的价值和意义呢？
一个直接的策略是在重症患者中进行双盲随机对照临床试验以验证其疗效和安全性。
但从目前的体外实验和临床试验结果看，因为连花清瘟治疗无法帮助患者清除病毒，它能治疗重症新冠的概率极小。当然，这也需要进行双盲的随机对照临床试验来证明。不过对于连花清瘟这种体外试验数据非常勉强的药物，在到临床试验去治疗新冠病人之前，有必要先进行动物试验。
参考文献：（上下滑动可浏览）
1.https://virologyj.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12985-023-02144-6#Tab1
2.Runfeng L, Yunlong H, Jicheng H, Weiqi P, Qinhai M, Yongxia S, Chufang L, Jin Z, Zhenhua J, Haiming J, Kui Z, Shuxiang H, Jun D, Xiaobo L, Xiaotao H, Lin W, Nanshan Z, Zifeng Y. Lianhuaqingwen exerts anti-viral and anti-inflammatory activity against novel coronavirus (SARS-CoV-2).Pharmacol Res. 2020 Jun;156:104761.
3.Hu K, Guan WJ, Bi Y, Zhang W, Li L, Zhang B, Liu Q, Song Y, Li X, Duan Z, Zheng Q, Yang Z, Liang J, Han M, Ruan L, Wu C, Zhang Y, Jia ZH, Zhong NS.Efficacy and safety of Lianhuaqingwen capsules, a repurposed Chinese herb, in patients with coronavirus disease 2019: A multicenter, prospective, randomized controlled trial. Phytomedicine. 2021 May;85:153242.
4.http://zhishifenzi.com/depth/depth/9108.html
5.Fan Z, Guo G, Che X, Yang Y, Liu Y, Li L, Chang X, Han L, Cai X, Tang H. Efficacy and safety of Lianhuaqingwen for mild or moderate coronavirus disease 2019: A meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine (Baltimore). 2021 May 28;100(21):e26059
6.Wang X, Tang G, Liu Y, Zhang L, Chen B, Han Y, Fu Z, Wang L, Hu G, Ma Q, Sheng S, Wang J, Hu X, Shao S. The role of IL-6 in coronavirus, especially in COVID-19. Front Pharmacol. 2022 Nov 23;13:1033674.
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