破局HER2突变NSCLC诊疗困境,新型ADC药物为亚洲患者带来疗效突破。
靶向和免疫治疗显著改善了肺癌患者的生存期,但仍有一部分患者无法从中获益。抗体偶联药物(ADC)是一类具有独特作用机制的抗肿瘤新药,近年来针对不同靶点的ADC在肺癌临床研究中已初显成效。欧洲肿瘤内科学会亚洲会议(ESMO Asia)于2023年12月1日至3日在新加坡举行,届时亚太地区及全球范围内的专家将共同分享肿瘤领域的最新研究进展。此次会议中,DESTINY-Lung02研究亚洲人群数据公布(摘要号:510MO)[1]德曲妥珠单抗(T-DXd)5.4mg/kg治疗人表皮生长因子受体2(HER2)突变转移性非小细胞肺癌(NSCLC)亚洲患者(包括中国台湾地区,韩国和日本)确认的客观缓解率(cORR)为50.8%,中位缓解持续时间(DoR)为16.8个月,中位无进展生存期(mPFS)为10.8个月,中位总生存期(mOS)为19.5个月。T-DXd在HER2突变转移性NSCLC亚洲人群中显示出强劲、持久的疗效以及可管理的安全性。基于此背景,“医学界”对新型ADC药物在NSCLC中的最新进展进行探讨与展望。
HER2突变NSCLC预后不佳,亚洲人群存在未满足的临床需求
HER2(ERBB2)基因是晚期NSCLC新兴的驱动基因分子靶点,其变异类型分为突变、基因扩增和蛋白过表达,发生率分别为2%-4%、10%-20%、6%-35%[2]。HER2突变在欧美NSCLC患者中发病率为1%-3%,而在亚洲人群中较高,为1.4%-6.7%[3]其中中国NSCLC患者HER2突变的发生率为4.3%[4]。HER2突变可促进肿瘤细胞的转移,约有47%的HER2突变NSCLC患者于初诊或接受治疗中被诊断脑转移[3]。最常见的HER2突变形式是酪氨酸激酶结构域中的20号外显子插入,占所有HER2突变的80%-90%[5]
由于HER2突变在NSCLC中较为罕见,有效的靶向治疗选择不多,患者一线治疗仍参照无驱动基因治疗方式。但传统化疗对HER2突变NSCLC的疗效十分有限且伴随严重不良反应,并且HER2突变NSCLC患者在一线治疗进展后传统的治疗方式疗效不佳,亟需更优疗效的药物。基于此,小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、单克隆抗体、ADC药物和免疫治疗均在HER2突变NSCLC领域进行了探索,但对于亚洲患者的疗效仍不尽人意。在中国和日本人群中,HER2突变NSCLC患者接受恩美曲妥珠单抗(T-DM1)治疗的ORR为6.7%-50%,mPFS为2-5个月,mOS为10.9个月;接受TKI治疗的ORR为0-53.3%,mPFS为2.76-6.9个月,mOS为12.9-14.4个月[3]真实世界研究显示,中国和日本HER2突变NSCLC患者一线接受化疗±免疫治疗/抗血管生成药物或TKI治疗的疗效并不理想,ORR为16.9%-32%,mPFS为4-6个月[6-8]
HER2突变晚期NSCLC的治疗需检测先行
鉴于HER2突变已被证实可作为NSCLC的治疗靶点,HER2突变的检测对于HER2突变NSCLC的诊治十分重要。国内外多部权威指南及专家共识很早就建议晚期NSCLC通过聚合酶链式反应(PCR)或二代测序(NGS)进行检测,并对检测方法和时机给予了推荐与建议[9-12]
  • NGS可覆盖更多突变类型,对于HER2突变的检测应优先采用NGS平台,其他常用检测方法为PCR。
  • HER2突变检测应作为NGS初始大panel检测的一部分,优先包括HER2 20号外显子YVMA插入突变。
  • 推荐III、IV期肺腺癌或肺鳞癌患者,无论有无轻微吸烟史,尤其是女性患者进行HER2突变检测。
目前,艾德公司的NGS和PCR产品,燃石、世和、飞朔和泛生子公司的NGS产品是国内可覆盖HER2突变的常见PCR和NGS产品。
T-DXd在HER2突变晚期NSCLC亚洲人群中疗效与全球数据一致
新型ADC药物T-DXd具有高活性和独特作用机制的拓扑异构酶I抑制剂载药、稳定的特异性四肽可裂解连接子、高达8的药物抗体比(DAR)以及强效旁观者效应。T-DXd在HER2介导的内吞作用下进入肿瘤细胞内部,随后经溶酶体蛋白酶的特异性识别和降解,释放出高活性载药发挥抗肿瘤杀伤作用,并且高DAR和旁观者效应有助于增强T-DXd针对HER2表达或HER2突变肿瘤细胞的杀伤作用[13-14]。HER2突变可能通过形成HER2同源二聚体或异源二聚体使得ADC药物的内化增强,从而有效提高ADC药物的抗肿瘤活性[15]。T-DXd结构以及独特的作用机制共同奠定了其在HER2突变NSCLC中展现出巨大治疗获益的疗效基础。
图1. T-DXd的结构及抗肿瘤优势
国际多中心II期DESTINY-Lung02研究纳入既往接受≥1次抗肿瘤治疗(包括含铂化疗)的转移性HER2突变NSCLC患者,接受T-DXd 5.4mg/kg Q3W或6.4mg/kg Q3W治疗。主要研究终点为盲态独立中心审查委员会(BICR)评估的ORR,次要研究终点为研究者评估的ORR、BICR评估的DoR、PFS以及OS和安全性。
图2. DESTINY-Lung02的研究设计
>>>>研究结果
2023 ESMO Asia公布了DESTINY-Lung02研究亚洲人群(包括中国台湾地区,韩国和日本)的亚组分析结果,T-DXd在HER2突变NSCLC亚洲患者中的疗效与此前公布的全球性数据保持一致。研究结果显示,T-DXd 5.4mg/kg和6.4mg/kg组分别有63例和30例亚洲患者,中位治疗时间分别为8.4个月和8.5个月;亚洲患者5.4mg/kg组的cORR为50.8%,中位DoR为16.8个月,mPFS为10.8个月,mOS为19.5个月。
>>>>安全性
安全性方面,T-DXd 5.4mg/kg和6.4mg/kg治疗组亚洲人群的药物相关≥3级治疗期间不良事件(TEAEs)发生率分别为41.9%和63.3%,最常见的TEAEs为胃肠道和血液学不良事件。亚洲人群中,≥3级血液学不良事件和间质性肺病(ILD)的发生率在5.4mg/kg治疗组中更低,所有ILD事件均为1-2级。
>>>>研究结论
与全球性总人群数据一致,T-DXd 5.4mg/kg在DESTINY-Lung02研究HER2突变转移性NSCLC亚洲人群中显示出强劲、持久的疗效以及可管理的安全性;该亚组分析的数据支持将T-DXd 5.4mg/kg用于既往接受过HER2突变NSCLC亚洲患者的治疗,并强化了T-DXd在这一患者群体中的治疗标准地位。
此外,目前正在进行中的开放性、单臂、II期DESTINY-Lung05研究(CTR20212980)旨在评估T-DXd 5.4mg/kg在至少接受一线药物治疗期间或治疗之后疾病进展、携带HER2 19/20号外显子突变的转移性非鳞状NSCLC中国患者中的疗效和安全性。主要终点为ICR评估的ORR,次要终点为研究者评估的ORR,研究者和ICR评估的DCR、DoR、PFS、OS和安全性等。该研究将为T-DXd治疗HER2突变NSCLC中国患者的疗效提供直接的证据。
图3. DESTINY-Lung05的研究设计
总结
HER2突变在晚期NSCLC亚洲人群中发病率较高,并与预后不良相关。既往的治疗手段对于HER2突变NSCLC患者疗效欠佳,而ADC药物开创了治疗新格局。T-DXd作为首个获批HER2突变肺癌领域的ADC药物,凭借独特的结构和作用机制取得较好的临床疗效和安全性,并进一步确证了其在亚洲人群中的获益。期待未来T-DXd在HER2突变NSCLC领域的更多研究结果公布,改善更多患者的生存,继续改写肺癌的诊疗格局。
参考文献
[1]Goto K, Goto Y, Kubo T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Asian Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2; ERBB2)-Mutant Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer: Subgroup Analysis of DESTINY-Lung02. 2023 ESMO Asia Congress. 510 MO.
[2]Mar N, Vredenburgh JJ, Wasser JS. Targeting HER2 in the treatment of non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2015 Mar;87(3):220-5.
[3]Ren S, Wang J, Ying J, et al. Consensus for HER2 alterations testing in non-small-cell lung cancer. ESMO Open. 2022;7(1):100395.
[4]Wen S, Dai L, Wang L, et al. Genomic Signature of Driver Genes Identified by Target Next-Generation Sequencing in Chinese Non-Small Cell Lung Cancer. Oncologist. 2019;24(11):e1070-e1081.
[5]Wei XW, Gao X, Zhang XC, et al. Mutational landscape and characteristics of ERBB2 in non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2020;11(6): 1512-21.
[6]Udagawa H, Matsumoto S, Ohe Y, et al. Clinical Outcome of Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR/HER2 Exon 20 Insertions Identified in the LC-SCRUM-Japan. Journal of Thoracic Oncology 14.10 (2019): S224. OA07.03.
[7]Yang G, Yang Y, Liu R, et al. First-line immunotherapy or angiogenesis inhibitor plus chemotherapy for HER2-altered NSCLC: a retrospective real-world POLISH study. Ther Adv Med Oncol. 2022;14:17588359221082339.
[8]Chen J, Xu C, Wang Q, et al. Exploration on the first-line treatment of ERBB2-altered advanced non-small cell lung cancer: A multicenter retrospective study. Lung Cancer. 2023;183:107315.
[9]Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of HER2-altered non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2023 Jan;14(1):91-104.
[10]2023中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南.
[11]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Non-Small Cell Lung Cancer(Version 4.2021).
[12]Kalemkerian GP, Narula N, Kennedy EB, et al. Molecular testing guideline for the selection of patients with lung cancer for treatment with targeted tyrosine kinase inhibitors: American Society of Clinical Oncology Endorsement of the College of American Pathologists/International Association for the study of lung cancer/association for molecular pathology clinical practice guideline update. J Clin Oncol.2018;36(9):911-919.
[13]Nakada T, Sugihara K, Jikoh T, et al. The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate, [fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2019;67(3):173-185.
[14]Ogitani Y, Aida T, Hagihara K, et al. DS-8201a, A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor, Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1. Clin Cancer Res. 2016 Oct 15;22(20):5097-5108.
[15]Pahuja KB, Nguyen TT, Jaiswal BS, et al. Actionable activating oncogenic ERBB2/HER2 transmembrane and juxtamembrane domain mutations. Cancer Cell 2018;34:792–806.
审批编号:CN-20231204-00005
*“医学界”力求所发表内容专业、可靠,但不对内容的准确性做出承诺;请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
继续阅读
阅读原文