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导读：
二战期间，一场意外的空袭后，大批盟军士兵因不明原因死亡。专业能力精湛的医生斯图尔特·亚历山大，发现了其中的端倪：芥子气毒气弹是罪魁祸首，而这些毒气弹还是盟军自己储备的。但是，在战争期间，这一消息毫无疑问遭到了封锁。
沮丧之下，亚历山大医生想到之前的动物实验提示氮芥可能对白血病治疗有效，便利用这一机会收集了大量宝贵的生化数据。他和其他研究者在战时获得的实验结果，为第一个癌症化疗药物的出现奠定了关键基础。这一系列的研究，也导致了斯隆-凯特琳研究所（Sloan Kettering Institute）的诞生。
 今天是这场意外空袭发生的80周年。《赛先生》特撰文回顾这段历史。战争摧毁生命；当人类将努力用于拯救生命，而非战争时，人类才可能得到救赎。
李研 | 撰文
陈晓雪 | 编辑
死亡之谜
1943 年 12 月 2 日晚，位于意大利亚得里亚海沿岸的巴里城（Bari）一片灯火通明，整个海堤停满了盟军的油轮与满载军火的货船。
巴里城的地理位置。图源：Wikipedia
此时盟军与德军争夺意大利半岛的战斗正处于白热化。虽然交火前线距离城北部仅 150 英里，但巴里城区和海港都完好无损。因此，盟军将巴里港作为地中海的后勤服务中心，为盟军提供大量军需物资。
控制港口的英军认为德军已是强弩之末，并未重视港口的保卫。一位英国空军上将甚至在一次记者会上声称：“德国空军已经被打败了”，“如果德国空军试图在这一领域采取任何重大行动，将是对我个人的挑衅和侮辱。”
然而，德国空军丝毫不配合这位空军上将的牛皮。12月2日晚7点，德国空军105架轰炸机忽然从云层中出现。一道道耀眼的闪光伴随着巨响，整个城市很快被笼罩在一片火焰之中。
长达20分钟的突袭摧毁了巴里港口，满载弹药和油料的船只相互引爆，成百上千的人从船上或岸边落入海中，他们拼命挣扎，冰冷的海水混合着泄露的汽油向他们涌来，浸湿了他们的身体。
这一在二战中被称为 “小珍珠港事件(Little Pearl Harbor)” 的空袭，共造成至少17艘盟军舰艇沉没，近千名士兵和平民死伤，整个海港的运输停摆数周。然而，这些损失只是噩梦的开始。
一艘救生船，漂浮在空袭后满是油污的巴里港海面。图源：参考文献2
为了保暖，很多侥幸从冰冷刺骨的海水中获救的人始终穿着被油浸透的衣服，然后他们被裹在毯子里送到医院。这些伤员很快出现了一些难以理解的症状。很多人抱怨眼睛刺痛，逐渐无法看清东西。随后，他们的皮肤局部也开始出现恐怖如气球大小的水肿。一些伤员出现麻木和脉搏微弱，血压极低。他们对常规的治疗完全没有反应。不久，很多人就悄无声息地去世了。医护人员感到困惑不解，到底是什么原因造成这些伤员的迅速死亡？
于是，29岁的美国海军陆战队中校斯图尔特·亚历山大（Stewart F. Alexander）奉命从北非的盟军总部阿尔及尔出发，前往巴里港进行调查。
正在与新婚妻子切蛋糕的图尔特·亚历山大，拍摄于二战时的阿尔及尔。图源：参考文献3。
有备而来
亚历山大原是美国新泽西州的一名医生。二战爆发后，他在马里兰州埃奇伍德（Edgewood）的兵工厂接受了有关毒气弹危害和防护的培训，随后作为化学战顾问加入军方。
提到毒气弹，人们通常会想到氯气。氯气是一战时最先使用的化学武器，它听起来可怕，但实际出现在战争中的时间很短暂。因为它的颜色和气味很容易被发现，而且是水溶性的，所以即使没有防毒面具的士兵，如果用浸过水的——甚至是浸过尿液的——布块来捂住嘴和鼻子，也能很大程度地减少氯气的伤害。
一战中最频繁使用的化学武器，是一种名为“芥子气” （mustard gas）的毒剂。它可以经皮肤入侵人体，使用防毒面具都不足以应付芥子气的威胁，唯有穿着全套防毒服，才可以安全通过受污染地区。那些遭受芥子气伤害的士兵，即使侥幸逃生，也常因为化学烧伤和呼吸系统问题需要长期住院治疗。
“芥子气”的学名为二氯二乙硫醚
“芥子气”并不是一种气体，而是油状的化合物，只是因为容易挥发，而且闻起来像芥子油，所以被称为芥子气。它的液态且易挥发的属性为毒气弹的制作带来便利。人们可以将毒气炮弹发射到敌方，从而避免了直接释放毒气对风向的苛刻要求。一战期间，因芥子气导致的人员伤亡超过百万。抗日战争期间，日本对我国使用化学毒剂中，大多数也是芥子气。
一战时被芥子气毒伤的加拿大士兵。图源：参考文献5
一战后，化学家用氮原子取代芥子气中的硫，合成了与之化学结构十分相近的氮芥类化合物。氮芥类化合物具有类似硫芥子气的气味和强烈持久的毒性，但它们的盐酸盐形式无色无味、非常稳定，使用时用氢氧化钠(NaOH) 处理一下即可得到纯净的氮芥。因此，军方将其视为一种便于贮存的潜在化学武器。
早期合成的三种氮芥类化合物
当亚历山大在埃奇伍德进行化学武器培训时，他有机会对芥子气和氮芥的性质进行过详细的研究。所以当他在空袭后第五天走进巴里港的医院时，很快就注意到在充满血汗气息的病房中夹杂着一股古怪的大蒜味道——这正是他之前熟悉的芥子气气味。再结合伤员出现的症状，亚历山大高度怀疑这些士兵的死亡原因是遭受了毒气弹的袭击。
欲盖弥彰
虽然亚历山大很快有所怀疑，但他并不敢妄下结论。经过仔细检查士兵的受伤情况，他发现许多人的伤情比一战时因吸入芥子气导致的伤害要严重。为了彻查整个事件，亚历山大又询问了伤员空袭当晚的经历，确认了他们所在的船只，还绘制了港口各舰艇停泊位置的草图。综合各方面信息，亚历山大发现大部分伤情严重的病员集中在美国约翰哈维（SS John Harvey）号轮船周围。亚历山大思考，如果是德军空袭时使用了毒气弹，那么受芥子气毒害的区域不应该如此集中。那会不会是盟军的舰艇携带了毒气弹呢？
此时，约翰哈维号包括舰长在内的所有船员都已经在空袭中阵亡了，所以亚历山大只能将自己的怀疑当作紧急情况上报给了英美两军的高层。然而，他得到的回答却令人无语。罗斯福只是轻描淡写地表示“请让我随时了解情况”，而丘吉尔更是对此矢口否认，说毒气弹不会出现在巴里。
正当亚历山大在病房中调查伤员死因时，一名司机在巴里港口附近发现了疑似毒气弹的弹壳碎片，上面并没有德国毒气弹通常带有的黄十字标识。经过盟军军官的确认，这一弹壳碎片应属于美国100磅M47A2芥子气炸弹。这无疑进一步证实了亚历山大的怀疑。最终，一位知情的港口官员承认，空袭前四天靠港的约翰哈维号军舰上面的确载有千枚从美国运来的芥子气毒气弹。
这批毒气弹是美国运到欧洲留作后备手段使用的，因为盟军曾经收到过警告，希特勒可能要凭借毒气对付登陆欧洲的盟军。盟军担心巴里港毒气弹泄露的消息如果传给敌方，可能会招致警觉和报复，所以对此三缄其口、欲盖弥彰。丘吉尔甚至还下令要求修改相关的医疗记录，用烧伤、肺部并发症，来取代亚历山大做出的芥子气暴露的诊断结果。
德军（上）和美军（下）曾使用过的芥子气毒气弹。图源：War Relic Replicas
机会偏向有准备的头脑
盟军高层试图掩盖真相的做法，使得很多伤病员不能及时得到有针对性的治疗而去世，身为医生和化学战顾问的亚历山大对此也无能为力。他只能思考，是否能使这些伤员的牺牲变得更有意义。
当时，亚历山大是世界上为数不多的接触并研究过氮芥化合物的医生。早在埃奇伍德进行培训时，他就利用一批从德国走私而来的氮芥，初步探索了氮芥的生理活性，实验对象是20只兔子。
他发现，接触氮芥气体会导致动物皮肤、眼睛和肺部的损伤，这与一战中士兵遭受芥子气毒气弹袭击后的现象一致。此外他还观察到，如果将氮芥液体注射进兔子体内，兔子的白细胞会神奇般地降到极低的水平，特别是淋巴细胞和骨髓细胞的增殖受到显著抑制。由于一战中少有直接接触芥子气液体而中毒的情形，所以在医学文献中也鲜有相关的报道。亚历山大一度对自己的实验结果产生怀疑，认为是这批兔子有问题，但当人们用另一批兔子来进行实验时，发现结果依然如此。
减少淋巴细胞和白细胞的数量是医生在治疗淋巴癌和白血病时所梦寐以求的。 那么氮芥是否可以成为一种治疗癌症的药物呢？
当亚历山大提出对氮芥的药用特性进行一系列实验时，军方负责人却告诉他，这不是埃奇伍德实验室的职责范围。现在也没有足够的时间或经费来进行这种与战争无关的事情，研究防毒措施和解毒剂才是他们所关心的。
现在，面对病房中众多因直接接触芥子气毒液而受伤的病员，亚历山大突然意识道一个千载难逢的机会就在眼前。于是，他立即要求对死者和伤病员进行血液化验。初步检测发现，病人的白细胞数量的确严重偏低。因为战地医院条件有限、人手紧张，他还将很多血液样本和皮肤样本小心封装后寄往美国埃奇伍德的实验室，以进行更全面的生化分析。
第一个化疗药物的诞生
事后，亚历山大将此次毒气泄露事故详细总结后上报。虽然整个二战期间盟军高层都在试图掩盖灾难真相，但这份报告却受到了美军化学武器部医学主任科尼利厄斯·罗兹（Cornelius Packard Rhoads）的高度重视。罗兹本人曾在纽约市肿瘤医院工作，他认为亚历山大从巴里港轰炸中获取的数据对癌症治疗具有重要价值。要知道，当时的医生只能靠外科手术和放射疗法来对付癌症，而白血病几乎还是不治之症。
科尼利厄斯·罗兹于1943 年。 图源：Cornelius P. Rhoads - Wikipedia
亚历山大有所不知的是，就在巴里港空袭的前一年，为深入探究几种化学武器的生理活性，美国政府科学研究发展部（Office ofScientific Research and Development）就与耶鲁大学签订了相关协议。研究氮芥的任务被分配到阿尔弗雷德·吉尔曼（Alfred Gilman）和路易斯·古德曼（Louis Goodman）两位药理学家身上。他们同样在动物实验的基础上发现了氮芥的药用价值，尽管他们也没有条件进行大规模的人体实验，但已经尝试将氮芥用在一位经其他方法治疗无效的晚期淋巴癌病人身上。他们观察到用药后肿瘤明显消退，虽然由于严重的副作用，他们最终没能挽救这位病人的生命，但仍然为氮芥的治疗效果感到兴奋。不过在战时这项课题也被视为机密，所以成果并没有公开发表，亚历山大也就无从了解到相关的研究。
1945年8月，第二次世界大战结束，而用药物抗击癌症的战斗才刚刚打响。亚历山大在巴里港空袭中获得的详实数据，与逐渐解封的耶鲁大学的实验结果相结合，为未来癌症治疗指引了新方向。罗兹牵头召集了一批顶尖科学家和医生，又说服通用汽车公司董事长出资相助，在纽约肿瘤医院基础上成立了斯隆-凯特琳研究所（Sloan Kettering Institute，后经合并，成为现在的纪念斯隆-凯特琳癌症中心），成立之初便将主要精力集中在化疗药物的开发。
1949年，经FDA批准，氮芥类化合物中的HN2成为第一个可用于癌症治疗的药物。氮芥的抗癌活性源于它可通过与DNA结合，交联两条链，从而使DNA失去复制能力并最终导致细胞死亡。
氮芥的抗肿瘤机理。图源：参考文献10
虽然硫芥子气和氮芥具有类似的性质，但由于诸多原因人们最终选择了氮芥作为临床使用的化疗药物。其中一个重要考虑是，氮在有机分子中可以形成三个化学键，方便保留活性基团的同时对其进行进一步结构修饰，以获得更具靶向性和副作用更低的抗癌药物。例如，环磷酰胺是氮芥的衍生物，也是目前临床中仍在使用的化疗药物。它在癌细胞中过量的磷酰胺酶或磷酸酶作用下，才会水解形成有细胞毒性的磷酸胺氮芥，从而减轻了直接使用氮芥带来的毒副作用。
环磷酰胺的分子结构和药物。图源：药源网
战争带来杀戮和死亡，但亚历山大凭借其卓越的专业精神，从一场灾难中获取了宝贵的实验数据，促成一种潜在的化学武器转变为最早可用于临床的抗肿瘤药物，对于癌症治疗具有革命性的意义。

化疗药物的出现使得患癌病人的生存率显著提高，人类对癌症的认识也取得了长足的进步。而众多患者生命的延续，或许也在以一种特殊的方式，慰藉着80年前那些在巴里港空袭中受难的人们。

作者简介：
李研，化学博士。目前担任细胞出版社(Cell Press)旗下Matter和Cell Reports Physical Science期刊的科学编辑。
参考文献：
1.Air raid on Bari：https://en.wikipedia.org/wiki/Air_raid_on_Bari
2.The Bombing and the Breakthrough：https://www.smithsonianmag.com/history/bombing-and-breakthrough-180975505/
3.SciTech Tuesday: Early Cancer Treatment Discovered During the Aftermath of the Air Raid on Bari
4.Stewart Francis Alexander：https://en.wikipedia.org/wiki/Stewart_Francis_Alexander
5.Mustard gas：https://www.britannica.com/science/mustard-gas
6.Gas in The Great War:https://www.kumc.edu/school-of-medicine/academics/departments/history-and-philosophy-of-medicine/archives/wwi/essays/medicine/gas-in-the-great-war.html
7.The Great Secret: The Classified World War II Disaster That Launched the War on Cancer, by Jennet Conant.
8.Cornelius P. Rhoads: https://en.wikipedia.org/wiki/Cornelius_P._Rhoads
9.Gilman A. The initial clinical trial of nitrogen mustard. Am. J. Surg. May 1963, 105 (5): 574–8. PMID 13947966. doi:10.1016/0002-9610(63)90232-0
10.Rajesh K. Singh, Sahil Kumar, D.N. Prasad, T.R. Bhardwaj, Therapeutic journery of nitrogen mustard as alkylating anticancer agents: Historic to future perspectives, European Journal of Medicinal Chemistry, Vol151, 2018,Page401：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523418303283
11.芥子之气——一场意外的空袭与氮芥的发现：https://www.zhihu.com/tardis/zm/art/336244669?source_id=1003
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