Bringing medical advances from the lab to the clinic.
关键词：CARVac；癌症；Nat Med
CAR T细胞疗法在治疗血液肿瘤（如某些类型的白血病和淋巴瘤）方面取得了显著成功，但在实体瘤的治疗中仍面临多重挑战。
这些困难主要包括：
1）靶标选择和靶向性问题：
实体瘤的表面抗原通常不如血液肿瘤那样特异性强，这使得确定特定靶标更加困难。此外，实体瘤的抗原异质性导致CAR T细胞难以有效识别和攻击所有癌细胞。
2）肿瘤渗透性问题：
实体瘤的密实结构和异常血管系统常常阻碍CAR T细胞有效渗透到肿瘤组织内部，从而减少其治疗效果。
3）细胞持久性和耐受性：
与血液肿瘤相比，CAR T细胞在实体瘤中的存活和持续活性受到更多挑战，这可能与肿瘤微环境和抗原负荷有关。
4）副作用和毒性：
虽然CAR T细胞治疗在实体瘤中的副作用可能与血液肿瘤相似，如细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性，但特异性靶向的挑战可能增加了非特异性组织损伤的风险。
针对这些挑战，研究人员正在探索多种策略，包括开发具有多靶点识别能力的CAR T细胞、改善CAR T细胞的渗透性和持久性。
2023年10月23日，Nature Med发表一篇极具突破性的研究论文【1】，通过以“癌胚抗原”解决靶标问题、以“mRNA疫苗技术解决渗透性和持久性问题”；初步的结果令人振奋。
（如果您需要这篇原文，可与微信号“HealsanQ”联系索取；备注“20231117Nature”）
本试验主要研究在复发或难治性实体瘤中使用针对CLDN6的CAR-T细胞与RNA疫苗（CARVac）的效果。

CLDN6的选择

胚胎肿瘤抗原Claudin 6（CLDN6）在许多实体瘤中高度且特异性表达，成为有希望的治疗靶点。其在肿瘤细胞而非正常组织中的选择性表达，凸显了其作为CAR-T细胞治疗靶点的潜力。

CARVac的设计

CARVac治疗结合了针对CLDN6的嵌合抗原受体（CAR）T细胞和新型CAR-T细胞扩增RNA疫苗。这种设计旨在提高CAR-T细胞在实体瘤治疗中的效果，这是传统CAR-T细胞疗法面临的挑战领域。

试验设计（PICO框架）

  • 患者（P）：复发或难治性CLDN6阳性实体瘤患者。
  • 干预手段（I）：使用针对CLDN6的CAR-T细胞，可选择性加用CARVac。
  • 对照组（C）：试验包括两个剂量水平（DLs），以评估干预措施的安全性和可行性。
  • 主要终点/次要终点（O）：主要终点包括安全性、耐受性、最大耐受剂量和推荐的第二阶段剂量（RP2D）。次要终点包括客观应答率（ORR）和疾病控制率。

主要结果

  • 安全性与耐受性：治疗显示出可控的毒性。46%的患者经历了细胞因子释放综合征，症状大多轻微。在更高剂量水平的两名患者中出现剂量限制性毒性。
  • 效果：ORR为33%，包括一例完全应答；疾病控制率为67%。尤其值得注意的是，接受更高剂量水平治疗的生殖细胞瘤患者显示出更高的应答率（ORR 57%）。
  • CAR-T细胞植入：CAR-T细胞的植入稳固，加入CARVac也被良好地耐受。
  • 剂量确定：由于试验被修改以使用自动化生产过程，最大耐受剂量和RP2D尚未确定。剂量递增的重复进行中，将确定临床试验的RP2D。
编者按：
本研究展示了结合使用针对CLDN6的CAR-T细胞和CARVac治疗复发或难治性实体瘤的潜力。随着进一步的研究和优化，这种创新方法可能会大大改善这些具有挑战性条件的患者的治疗结果。
我们会持续关注这些研究进展，并及时和您分享。
参考文献：
【1】 Mackensen A, et al. CLDN6-specific CAR-T cells plus amplifying RNA vaccine in relapsed or refractory solid tumors: the phase 1 BNT211-01 trial. Nat Med. 2023 Oct 23. doi: 10.1038/s41591-023-02612-0. Epub ahead of print. PMID: 37872225.
声明：
本文只是分享和解读公开的研究论文及其发现，以作科学文献记录和科研启发用；并不代表作者或本公众号的观点。
为了给大家提供一个完整而客观的信息视角，我们有时会分享有冲突或不同的研究结果。请大家理解，随着对疾病的研究不断深入，新的证据有可能修改或推翻之前的结论。
编辑：Henry，微信号：Healsan；加好友请注明理由。
助理：ChatGPT；封面：Hanson设计、GPT 4制图
美国Healsan Consulting(恒祥咨询)，专长于Healsan医学大数据分析（Healsan™）、及基于大数据的Hanson临床科研培训（HansonCR™）和医学编辑服务（MedEditing™）。主要为医生科学家、生物制药公司和医院科研处等提供分析和报告，成为诸多机构的“临床科研外挂”。
点击👆；From Bench to Bedside, Healsan Paves the Path.
更多阅读：
（点击👆图片，进入自己感兴趣的专辑。或获得点击“资源”，浏览本公众号所有资源。）
继续阅读
阅读原文