2019年10月印发的《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》明确提出，“加快构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系，优化基于古代经典名方、名老中医方、医疗机构制剂等具有人用经验的中药新药审评技术要求，加快中药新药审批”。人用经验成为支持中药注册审评证据体系的关键组成，是重视中医药学实践经验、尊重中医药学发展规律的体现。

在中医医疗机构，名老中医方、医疗机构制剂是若干代中医人在长期临床实践中积累的成果，是中医药学得以不断传承和创新的宝库。因此，如何在中医医疗机构规范收集整理人用经验、建立人用经验利用的可持续发展机制，是充分利用人用经验，使之成为中医药学取之不尽的动力源泉的保障。本文结合首都医科大学附属北京中医医院正在开展的国医大师临床经验方的新药研发经验收集整理工作，谈谈我们的实践探索。
梳理学术经验，收集临床实践数据、专家经验凝练成方
中医药学包含着中华民族几千年的健康养生理念与实践经验，中医药学的核心优势之一即为实践经验。无数中医人在长期临床实践中积累了满足临床需求且具有一定规律性、可重复性的实践经验。梳理院内国医大师、名老中医等名家的学术经验，筛选其治疗的优势病种，收集其临床实践数据，是人用经验收集的重要环节。
研发团队在国医大师工作室提供的学术经验资料基础上，对国医大师及其学术继承人进行访谈，结合专科亟待满足的临床需求和国医大师疗效优势病种，初步明晰了中药新药研发的目标适应症。在医院信息中心的配合下，借助医院管理信息系统（Hospital Information System，HIS）中的病历记录数据，尤其是结合了专病专台诊疗所积累的大量病例的优势，研发团队回顾性分析名家治疗某优势病种的处方用药特点、应用人群特征、疗效优势、安全性数据等临床诊疗经验，并由工作室补充与适应症相关的国医大师本人、学术继承人和师承团队等的用药经验、典型病案、医论、医话和医案、著作、临床研究数据（如科研报告、学术论文）；通过对上述资料进行分类整理，形成了包括疾病历史沿革、病因病机认识、临床症状特点、西医诊断与中医证候的结合、遣方用药的基本考虑、中药治疗的疗效作用特点、预后、已有临床研究数据，以及治疗有效病例和治疗失败病例详解等内容的初步总结；最后，由国医大师结合学术资料和临床经验，拟定方药组成及剂量，形成国医大师治疗某适应症（如优势病种/症状/证候）的固定处方。
成药性研究结果是进一步开展新药临床前研究所需的支撑性数据。在处方相对固定的前提下，可尽早开展成药性预探索（包括工艺路线设计、质量标准、药效初步摸索），为处方优化、初步药效学研究、早期安全性评价和制剂工艺等成药性研究奠定基础。
治理、评估并分析已有临床实践数据质量，评估证据强度
人用经验不等同于临床经验，人用经验要成为支持中药新药评价的证据，关键在于人用经验的总结要明确中药新药临床定位、适用人群、疗程、用法用量、临床疗效和安全性评价。临床定位（即中药新药目标适应症及疗效作用点）应精准；目标人群要清晰，应包括年龄、性别、疾病病情、病程、分期、分型或分级、中医证候等信息；对疗程应予以明确，用法用量应相对固定。研发团队对收集到的临床实践数据，按不同研究类型和数据标准进行了梳理，并核实了数据的可溯源性。
今年4月，国家药监局药品审评中心发布的《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则（试行）》指出，“如人用经验满足数据治理与评估的相关要求，并具备对人用经验数据的合理与充分的分析以及正确的结果解释，可作为支持注册申请的证据。基于人用经验的中药复方制剂的新药研发，可通过人用经验初步确定临床获益、适用人群、用药剂量、疗效特点等，通常不需要开展非临床药效学研究。如需开展临床试验，应当根据处方特点及人用经验的支持情况合理设计后续临床试验”。通过结合已收集数据的具体情况，结合业内专家意见，并考虑到适应症特点和已上市药物情况，经讨论，研发团队认为对已形成固定处方的名老中医方需要进行进一步的临床考察与评估。
基于已有人用经验数据进一步开展临床研究
虽然基于既往人用经验数据的临床研究所获得的证据强度较弱，但其可以为后续临床研究设计提供依据。研发团队决定开展探索性随机对照临床试验。该临床试验采取前瞻性研究设计，兼顾科学性、可行性、伦理性，明确了适应症及临床定位、目标人群，并结合文献、临床经验、业内共识对疗程进行合理设计。目前，在院内资金的支持下，该临床试验经过方案设计、伦理审评、启动培训等环节后，已进入病例筛选入组阶段。
需要关注的是，在前瞻性随机对照临床试验设计过程中，剂型选择是一个令人困惑的问题。处方的制备工艺应既能反映中医临床实践实际情况，又要便于设置双盲临床试验的安慰剂对照。经前期评估，研发团队采用了全方水提的颗粒剂，这既符合国医大师临床实践的实际情况，同时又方便制作安慰剂。
同步规划非临床研究，关注知识产权保护
在新的审评要求下，针对已有人用经验的中药复方，可采用一体化研究设计，使得临床研究与部分药学研究、非临床研究同时开展。这将极大缩短中药新药研发周期，提高研发效率，降低研发成本。
基于这一理念，本次研发在处方确定之初，就由研发团队的药学人员着手进行成药性初步研究，优先采用最贴近临床应用经验的制药工艺。结果显示，在传统水提工艺下存在成药可能性。同时，临床研究开展和处方专利申报实现无缝衔接跟进。此外，在开展临床试验的同时，研发团队还规划了质量标准，并补充了药学和药理毒理研究内容。
思考和展望
多学科研发团队和临床科研一体化平台的优势
中药新药研发和转化并非由一个部门、几名专家所能完成。国医大师临床经验方人用经验收集过程充分体现了团队协作和平台的优势。基于医院一直以来对国医大师、名老中医学术经验成果转化实施的支持政策，以及依托医院搭建的临床科研一体化平台，以国医大师工作室成员为学术核心，由医院主管负责人牵头，医院办公室组织协调，共同组建了包括科研处、药物临床试验机构办公室、信息中心在内的核心研发团队。该团队包括具有临床、制剂、统计、伦理、临床试验管理、信息、专利保护、成果转化等相关学科背景的专业人员。团队成员通过多学科协作，全过程参与临床经验整理、人用经验数据挖掘及分析、处方筛选、知识产权保护、临床研究设计实施及质量控制、伦理考虑等环节，并同步规划非临床研究的开展。
完善的医院信息化建设为人用经验数据的利用和溯源提供保障。临床科研一体化平台大大提高了数据利用效率，临床医生在诊疗过程中产生的数据可以直接为日后人用经验的收集做好数据准备。该平台通过对临床实践数据进行整合、清洗、映射以及处理，可进行高效的数据检索、多维度变量展示，不仅为人用经验数据收集分析提供支撑服务，同时也可以实现病历记录、源数据库溯源等原始功能，有效满足了人用经验数据核查要求。
名老中医方及医疗机构制剂研发路径
医疗机构制剂是经过处方筛选和基于人用经验开发而成的，上市前需经注册审批或备案。医疗机构制剂具备药品的安全有效和质量可控等基本属性，其处方固定，在文号管理期间有固定的工艺生产路线和用法用量，具有一定的成药性研究基础，并有在临床上推广使用的机会。因此，医疗机构制剂对于后续新药研发而言是相对成熟的候选新药。医疗机构可筛选产权清晰、疗效明确等具有转化潜力的品种，开展成药性研究和再评价。然而，需要注意的是，医疗机构制剂开发过程也存在一系列问题，如说明书多以症状、证候描述为主，没有确定的适应症，临床上许多科室将医疗机构制剂用于治疗多种适应症，临床定位不明确。因此，在医疗机构制剂开发之前，应在确定临床适应症和临床应用特点方面充分利用人用经验数据。
与医疗机构制剂不同，名老中医方具有更多灵活性和不确定性。对于前期临床数据较少或者固定处方时间较短的名老中医方，建议先以协定方（固定处方和剂量）在临床试用，从而积累人用经验数据，为后续统计分析做准备。
对于名老中医方、医疗机构制剂等的临床研发，在处方固定、生产工艺路线基本成型的基础上，可尝试将真实世界研究与随机临床试验相结合，探索临床研发的新路径。
人用经验不只是作为中药新药注册审评的证据，更为中药复方制剂筛选和处方优化、确定临床价值和优势提供依据和支持。人用经验只有经规范收集、整理与分析后，才具有较高的证据强度，从而为后续非临床研究及临床试验规划提供有力的决策依据。目前，虽然大多数临床实践数据的质量还远远达不到可作为疗效和安全性支持证据的要求，但相信随着相关技术指导原则的陆续出台，相关标准将为中医医疗机构积累高质量、可分析、达到证据级别的人用经验数据指引方向。
来源：中国医药报；转载目的在于分享，版权归属于原平台及作者，如有侵权请联系删除。
继续阅读
阅读原文