• 二甲双胍是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一。1957年被解救出冷宫用于糖尿病治疗，至今已经有66年；
  • 除了降糖，二甲双胍还有很多功能，其中包括抗衰老，但仍需临床数据支持；
  • 香港大学的研究发现，二甲双胍通过GPD1和AMPKγ2这两个蛋白靶点，达到延缓衰老的效果；
  • 二甲双胍一步步走到今天，成为“神药”，并不是因为其有着最强的降糖功能，而是因为安全性较好，适合更多的人群使用。
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二甲双胍的曲折
1994年，二甲双胍正式获得FDA批准，作为口服降糖药。但在此之前，二甲双胍已经在临床使用。
二甲双胍的降糖功能， 要从传统草药山羊豆说起。因为据说能催奶，山羊豆被当作牧草从欧洲引进美国。但很不幸，在食用了山羊豆之后，牛羊出现了死亡。由此可见，传说可能不只是传说，催奶的传说可能是真的，但毒性也是真的。
山羊豆（又名紫丁香，图片来自图虫创意）

山羊豆的毒性，跟其富含的山羊豆碱有关。这是一种“胍”类天然化合物，在19世纪就被提纯，并用来合成“双胍”。1918年，“胍”类化合物被证明有降糖的效果[1]。血糖降得太狠，便有性命之危。
二甲双胍在1922年被合成出来，降糖的效果也在1929年由兔子和狗的试验证实。实验显示，二甲双胍比其他的胍或者双胍有着更好的安全性[1]。
但是二甲双胍并没有顺利作为糖尿病的药物用于临床治疗。首先，在动物实验中，其他的“胍”活性更强，所以二甲双胍并不是首选；其次，胰岛素被发现之后，降糖效果更直接、更显著的重组胰岛素成为了降糖药物，“胍”类化合物因为毒性被抛弃了，二甲双胍也被株连，被打入冷宫。
但是重组胰岛素并没有终结糖尿病，雪藏在冷宫里的二甲双胍等待的就是一个机会。在二战时期，二甲双胍被尝试用于疟疾和流感的治疗，有趣的是，在一些服用者中，二甲双胍显示出了明显的降糖功效，这引起了研究者的注意。
真正将二甲双胍从冷宫里解救出来的是法国医生
让·斯特恩（Jean Sterne）
。他重新审视了胍、双胍、二甲双胍的数据，重复了之前的一些动物实验，意识到问题主要是高剂量带来的毒性。因此，斯特恩与合作者在糖尿病患者中开展了临床研究，发现二甲双胍可以取代重组胰岛素，用于2型糖尿病患者。

更为关键的是，在非糖尿病患者身上，二甲双胍并没有像其他的“胍”一样导致低血糖。这说明二甲双胍安全性很好。
1957年，Jean Sterne在摩洛哥的医学杂志上发表的一篇总结性论文。这篇论文，成了二甲双胍的特赦令。1957年，也就成了二甲双胍治疗糖尿病的元年。
1976年，牛津大学教授罗伯特·特纳等人领衔，开始了史上最大型的前瞻性糖尿病临床研究（UKPDS）。在耗时20年之后，1998年给出的正式报告。基于该临床研究的结果，二甲双胍成为了2型糖尿病的一线治疗方案。
二甲双胍名字中的“二”，是否注定它不可能一帆风顺？二甲双胍名字中的“二”，又是否注定它可以吃定2型糖尿病？
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二甲双胍是否能抗衰老？机理是什么？
据统计，超过2亿人使用过二甲双胍。因为二甲双胍的使用群体巨大，二甲双胍的其他功效也就逐渐展现[2]。
二甲双胍已经逐渐成为了一个“神药”
。

延伸阅读：14 种二甲双胍潜在的新功能
关于二甲双胍能抗衰老的说法，更是吸引了很多关注。
在非人体试验中，不管是线虫、果蝇，还是老鼠的实验，二甲双胍都显示了延长寿命的效果；在治疗人类糖尿病的临床使用中，也观察到了二甲双胍与患者死亡风险降低之间的相关性。
但是，使用者死亡风险降低，可能只是因为二甲双胍对糖尿病的控制效果更好，并不能说明对于非糖尿病患者来说，二甲双胍也能延年益寿。
严格说来，要想坐实二甲双胍延年益寿的效果，需要一个大规模的临床试验，入组大量的非糖尿病人，更需要长久的随访调查。这数据目前是不可能有的。
但是，在获得确凿的数据之前，并不妨碍对二甲双胍的抗衰老机制进行研究。正如降糖效果一样，二甲双胍并不是最强的那一个，但是如果了解了机制，也许可以研发出更好的药物。
今年7月，《柳叶刀｜健康长寿》杂志发表了香港大学李嘉诚医学院关于二甲双胍抗衰老机制的研究[3]。研究表明，二甲双胍通过GPD1和 AMPKγ2这两个蛋白靶点，达到延缓衰老的效果。
这是一个主要基于生物数据库中基因数据的研究，使用的研究方法为“孟德尔随机化”。为了找到二甲双胍与抗衰老之间的相关性，研究者首先圈定了 4个疑似蛋白质靶点（AMPK、ETFDH、GPD1和PEN2）。
蛋白由基因编码，因此该研究就有了两条主线。
第一条主线，基因和糖化血红蛋白（HbA1c）之间的关系。编码这4个疑似靶点蛋白的基因，总共有10个。生物数据库(UK Biobank)里有50万参与者的数据，其中就包含有各种基因信息。每个基因有若干种变异体，这10个基因层面的差异，导致4个蛋白的表达量有所不同。目前知道，服用二甲双胍之后，HbA1c会下降，所以可以将HbA1c作为一个筛选指标。HbA1c的数据也可以从生物数据库中获得。
最终纳入分析的，是 UK Biobank中321,412名参与者的数据，平均年龄为56.9岁。分析表明，
与HbA1c组织特异性表达量有关
的基因有7个（
ETFDH、GPD1、PSENEN、PRKAA1、PRKAG1、PRKAG2和PRKAG3
，
最后四个编码的是AMPK蛋白不同亚基的亚型
）。

在这7个基因中，相关性最强的是GPD1和PRKAG2，编码的分别是GPD1和 AMPKγ2（AMPK γ亚基2号亚型）。进一步研究的范围，便缩小到这两个基因。
另一条主线， 是HbA1c与衰老的表型年龄(PhenoAge) 和白细胞端粒长度之间的关系。这是两个常用的衰老生物标志物，表型年龄是一个参数，用来预判一个人的死亡风险；而白细胞染色体上端粒的长度，与人体的年龄负相关。随着参与者真实年龄的增加，表型年龄也增加，但白细胞端粒长度则减少。
分析表明，通过基因型所预测到的HbA1c降低，与更年轻的表型年龄有关，但与白细胞端粒长度无相关性。因此，二甲双胍抗衰老的机制，极有可能就是通过降低HbA1c，从而降低表型年龄。
为了验证这个假设，研究者从数据库中调出了21056名2型糖尿病患者的数据，其中3075人服用了二甲双胍。与不服用二甲双胍的患者相比，二甲双胍服用者的表型年龄确实更年轻。
因此，该研究找到了二甲双胍调节HbA1c、影响衰老这条通路上的两个重要的蛋白：GPD1和AMPKγ2。这两个蛋白都是什么功能呢？
GPD是线粒体上的一个重要的酶，GPD1是其中的一个亚型。线粒体与能量代谢有关，目前认为，人类的衰老，基本就是与线粒体功能的下降有关。之前已有研究发现，在长寿的生物模型中，GPD1的表达也较高。因此，通过改变GPD1的活性，二甲双胍可以调节胞质中的氧化还原状态，抑制糖异生，从而延迟衰老。
AMPK是一个与运动有关的酶，在能量代谢过程中发挥着重要的调节作用。AMPK的功能不仅在急性运动中特别重要，用于调节多种代谢途径，同时也是耐力运动中骨骼肌适应性反应的关键，可以改变肌肉能量的储量。在衰老过程中，AMPK的活性也逐渐下降。
临床中发现，作为编码AMPK的基因，PRKAG2 的变异会导致一种综合症，表现为重度心室肥厚、心电图预激发和心电传导系统异常。在这些患者的心肌细胞内，有糖原过多积累的现象[4]。
因此，通过激活AMPKγ2，二甲双胍影响了糖异生，降低了HbA1c，从而延缓了衰老。当然，AMPKγ2激活也能通过mTOR和ULK1的信号调节细胞的自噬，减少炎症反应，这也有利益抗衰老。
需要指出的是，尽管我们对二甲双胍抗衰老的机制有了更深入的了解，但是目前二甲双胍尚未正式用于抗衰老。作为降糖药物，虽然二甲双胍相对比较安全，但并非毫无任何副作用，仍需在医生的指导下服用。

比如对于有急性肾损伤的人，就要避免使用二甲双胍。动物实验发现，二甲双胍与有机铁元素的相互作用可加剧小鼠肾实质细胞的死亡，引起了中性粒细胞的炎性死亡，加重急性肾损伤[5]。
二甲双胍一步步走到今天，成为“神药”，并不是因为其有着最强的降糖功能，而是相对来说，安全性较好，适合更多的人群使用。
适者生存，在二甲双胍的身上展现得淋漓尽致。
参考文献：
1. Bailey, C.J., Metformin: historical overview. Diabetologia, 2017. 60(9): p. 1566-1576.
2. Foretz, M., B. Guigas, and B. Viollet, Metformin: update on mechanisms of action and repurposing potential. Nature Reviews Endocrinology, 2023. 19(8): p. 460-476.
3. Luo, S., et al., Effects of putative metformin targets on phenotypic age and leukocyte telomere length: a mendelian randomisation study using data from the UK Biobank. The Lancet Healthy Longevity, 2023. 4(7): p. e337-e344.
4. Lopez-Sainz, A., et al., Clinical Features and Natural History of PRKAG2 Variant Cardiac Glycogenosis. Journal of the American College of Cardiology, 2020. 76(2): p. 186-197.
5. Connelly, P.J., et al., Acute kidney injury, plasma lactate concentrations and lactic acidosis in metformin users: A GoDarts study.Diabetes Obes Metab, 2017. 19(11): p. 1579-1586.
（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。前宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。）
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