2023年诺贝尔生理学或医学奖已于近日公布，授予了生物化学家卡塔林·卡里科（Katalin Karikó ）和生物学家德鲁·魏斯曼（Drew Weissman），因为他们在核苷碱基修饰方面的发现，使得开发有效的抗新型冠状病毒mRNA疫苗成为可能。根据诺贝尔奖官网介绍，德鲁·魏斯曼和卡塔琳·卡里科的研究成果也为未来开发其他传染病疫苗铺平了道路，该技术还可能用于输送治疗性蛋白质和治疗某些类型的癌症。
图片来源：诺奖官网
在此之前，mRNA技术就因为应用于新冠疫苗的研发而声名大噪。2020年，两款针对新冠病毒的mRNA疫苗——辉瑞/BioNTech开发的Comirnaty（BNT162b2）和Moderna开发的Spikevax（mRNA-1273）——先后获得美国食品药品监督管理局（FDA）的紧急使用授权（EUA），并在之后应对新冠疫情过程中发挥了重要作用，这让社会各界看到了mRNA技术的威力。
如今，mRNA技术的研究先驱斩获诺奖，是对该技术的潜力和价值的再一次肯定。复旦大学附属华山医院感染科张文宏教授在10月4日发表的文章中点评mRNA疫苗技术获得诺贝尔奖时也指出，mRNA疫苗技术的落地是人类文明史上的又一次“盗火”，预示着可能会带来生物医药领域的巨变。
那么，目前全球mRNA技术发展情况如何？诺奖之后，mRNA技术是否能如期迎来远大前程？
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mRNA技术低调发展的30年
虽然诺奖将mRNA技术带到了大众面前，但mRNA技术对于很多人来说依然陌生。回顾mRNA技术的发展历程，荣耀时刻与落寞瞬间的比例显得极不均衡。在新冠疫情之前，这项技术已然沉寂了30余年。
mRNA（信使RNA）是一类单链核糖核酸，是由DNA的一条链作为模板转录而来，携带遗传信息。在进入体内后，mRNA可以指导蛋白质的合成，具备应用于疫苗接种的潜力：利用mRNA的这种性质，如果能够将编码病原体特定蛋白的mRNA递送到人体细胞内，指导细胞合成相应的蛋白质，那么将有可能作为疫苗起到保护作用。
早在20世纪70年代，科学家就发现将mRNA导入小鼠和人类细胞中能够产生外源蛋白。而mRNA疫苗的一些关键进展则发生在20世纪80年代末。
1987年底，彼时还是美国加州索尔克生物研究所研究生的罗伯特·马龙（Robert Malone）在实验中发现了人体细胞能吸收mRNA并用其合成蛋白质。罗伯特·马龙也意识到这项实验结果意义非凡，他于1988年1月11日在实验笔记上写道：如果细胞能用被递送到其内部的mRNA合成蛋白，那么RNA就有可能作为一种药物。就在同一年，他在实验中证明了mRNA能被青蛙胚胎吸收 ，这也是科学界第一次用脂滴（脂质体，由脂质分子组成）帮助mRNA顺利进入一种活生物。
不过，在罗伯特·马龙这些关键实验之后的许多年里，mRNA被认为作为药物或疫苗都太不稳定且成本太高而受到“冷落”。当然，mRNA技术所具有的在疫苗和药物研发方面的诸多优势，包括设计制造上的简便性、固有的免疫原性和生产的高效性，让科学家们始终没有放弃对它的研究。
此后几十年，多项新技术的出现并走向成熟是2020年mRNA新冠疫苗快速诞生的基础。这其中就包括了经过化学修饰的RNA和帮助这些RNA进入细胞的不同脂滴类型。
而2019年底新冠疫情的爆发，推动mRNA 技术被迅速且成功地用作治疗新型冠状病毒 (SARS-CoV-2) 的疫苗。辉瑞-拜恩泰科和莫德纳开发的mRNA 候选疫苗迅速获得紧急批准，以抗击 COVID-19 疫情。由此，mRNA 技术在低调前行数十年后，也迎来了学界和市场的高度关注。
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两位诺奖得主的贡献
那么，两位诺奖得主在这其中做出了怎样的贡献？
事实上，将mRNA技术用于疫苗和治疗的想法早在20世纪80年代就开始兴起，但也存在技术障碍。一方面，体外转录的mRNA存在不稳定性，难以递送，需要开发复杂的载体脂质系统来包裹mRNA；另一方面，人体免疫系统会辨认出这些体外产生的mRNA并加以攻击，进而引起炎症反应。
这两方面障碍的存在，使得关于mRNA技术的应用转化遇冷。而两位诺奖获得者所做的事情，就是找出了导致外来mRNA分子被免疫系统排斥的原因，并且解决了这个问题。
2005年，卡塔琳·卡里科和德鲁·魏斯曼突破研究瓶颈，找到了解决人体免疫反应的办法。二人发表论文指出，重新编排mRNA的一个核苷酸——尿苷——的化学键 ，就能创造出一种名为假尿苷的类似物，通过这种化学修饰的方法，可以使得合成的mRNA避开人体细胞内的免疫检测。同时，因为被细胞防御机制破坏的mRNA数目大大减少，蛋白质产量增加了近1000倍。也就是说，碱基修饰可以同时降低炎症反应和增加蛋白质合成。
之后在2009年，学界又迎来了mRNA包装技术实现突破，纳米脂质（ LNP）递送系统首次申请专利。脂质纳米颗粒可以将mRNA包裹住，保护它们免于被血液中的RNA酶分解，并将它们递送至细胞内。
有了这两项关键的技术突破，mRNA疗法也迎来快速发展。2020年之前，已有不少mRNA疗法进入到试验推进中，主要聚焦于癌症治疗领域，但还未被批准用于人类。新冠大流行开始之后，mRNA技术迅速进入商业化阶段。
mRNA疫苗的核心原理是将编码抗原的mRNA通过不同的递送方式递送到人体细胞内，在细胞内翻译后产生相应的抗原蛋白，从而有效激起细胞免疫和体液免疫。
两位研究者的研究工作移除了mRNA疫苗走向临床应用时最大的技术障碍。可以说，正是他们的努力，让我们得以见到mRNA疫苗问世。
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mRNA技术的远大前程
从在概念上被证明可行，到真正应用到人类治疗方面，mRNA技术前后只用了17年的时间。过去三年多里，辉瑞-拜恩泰科和莫德纳新冠疫苗已被数亿人接种，挽救了无数生命。
当然，mRNA技术的作用远远不只于此。
业界认为，mRNA凭借其技术优势可广泛应用于预防疫苗、治疗疫苗、治疗药物等领域。以mRNA疫苗为例，其相比亚单位疫苗、灭活病毒疫苗和减毒活病毒疫苗以及基于DNA的疫苗，在安全性、有效性、生产效率等方面具有明显优势，这也是目前科研领域和资本市场重点投入的所在。
此前，德鲁·魏斯曼也发文指出，mRNA疗法不仅能强力抵抗新冠病毒，今后还有望帮助人类抗击其他各类传染病，甚至是自身免疫病和癌症。他在文章中写道：mRNA新冠疫苗的成功，让科学家、生物医药公司和政府都开始寻求对抗其他众多传染病和病原体的mRNA疗法，包括流感、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒2型、诺如病毒、狂犬病、疟疾、肺结核、登革热、寨卡病毒、艾滋病、丙型肝炎和各种冠状病毒。具体到每一种疾病上，科学家都在研究基于mRNA-LNP平台的疫苗诱导机体产生强效抗体应答的机制。
如今，全球范围内，mRNA技术已成为各大药企和生物技术公司积极布局的重要赛道。以辉瑞-拜恩泰科和莫德纳为代表的国际企业，除了在传染病领域布局多种预防性疫苗，还在肿瘤治疗领域进行相关布局，包括通用型肿瘤疫苗、个性化肿瘤疫苗和肿瘤细胞因子补充。
我国也已经有许多药企和生物技术企业在大力投入mRNA技术的产业化，如复星医药、石药集团、百克生物、斯微生物等。其中，mRNA疫苗是最主要的投入。从发展现状来看，我国mRNA新冠疫苗的研发推进速度与国外相比仍有差距，但相关的成果也在不断涌现。
短期来看，无论是中国还是海外市场，与新冠疫情相关的产品是mRNA预防性疫苗的主力市场来源。不过中长期而言，mRNA疫苗必将扩展到更多感染性疾病的预防中，同时，在预防性疫苗之外的治疗性疫苗、治疗性药物等领域也有着让人期待的巨大市场潜力。
可以看到，从“无人问津”到“门庭若市”，mRNA技术正在终于迎来属于它的时代。
参考文献：

1.《诺贝尔奖颁给mRNA疫苗技术，预示着未来医学会带来哪些巨变？》；
2.《2023诺奖得主德鲁·韦斯曼：新冠之后，mRNA疫苗还将拯救更多生命》；
3.《mRNA疫苗：光环背后不为人知的历史 |《自然》长文》；
4.《医药mRNA产业链深度报告：mRNA迎来历史机遇，国产力量加速崛起》。
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