• 9月28日，Karuna Therapeutics 向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了治疗精神分裂症新药KarXT的上市申请；
  • KarXT是一个复方药，其中的呫诺美林（Xanomeline）是毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，曲司氯铵（trospium）是毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂 ；
  • 全球有 2100 ～ 2400万精神分裂症患者，症状可分为三类：阳性症状（幻觉和妄想） 、阴性症状（难以享受生活，情感淡漠）和认知障碍（记忆力、注意力和决策能力缺陷）。患者预期寿命较健康人短10-20年，只有十分之一的患者具有独立生活能力。
  • 目前的临床一线药物主要为多巴胺D2受体和5-HT2A受体拮抗剂，如果KarXT获得批准，将给精神分裂症的治疗带来崭新机制。
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是毒三分药，毒蘑菇里的毒蕈碱，暗藏了治病救人的密码
“红伞伞，白杆杆”，似乎是云南人吃饭的标配。云南人对蘑菇的迷恋，名满天下，有“年年中毒年年吃”一说。
也不是只有云南人为蘑菇疯狂。今年7月，美国财长耶伦到北京访问，一行人首日就到一家云南餐馆晚餐，所点的菜品被其他顾客拍照后流传到网上，其中最引人注目的是“见手青”，而且是一桌上有4盘。
图：见手青
“见手青”属于牛肝菌的一种，特征是菌肉在用手挤碰之后呈现青色，故得其名。见手青里含有微量的毒蕈碱（muscarine)，在炒熟后食用是安全的。只要不生吃，只会见手青，不会“见小人“。
毒蕈碱又称“毒蝇碱”，主要作用于副交感神经系统，属于神经毒素，大量摄入后会出现心跳减慢、视力模糊、瞳孔缩小、流汗、呕吐等临床症状，中毒严重者甚至会出现呼吸困难[1][2]。
图：毒蕈碱的发现历史
1869年首次提纯分离毒蕈碱，到1957年确认毒蕈碱的结构，前后花了近90年[3, 4]。
但更重要的问题是：毒蕈碱是怎样作用到细胞上的？
在细胞上，毒蕈碱的接收器称为毒蕈碱受体。因为毒蕈碱的英文首字母为M，毒蕈碱受体也简称为M受体。M受体在心肌、骨骼肌、平滑肌和腺体细胞上都会有，所以毒蕈碱中毒后，会出现一系列副交感神经末梢兴奋效应，比如：心脏功能抑制（心跳减慢，收缩减弱），支气管平滑肌收缩（呼吸困难，喘不上气来），胃肠道平滑肌收缩（上吐下泻，排便失禁），膀胱逼尿肌收缩（小便失禁）， 等等。
并且，M受体一共有5种亚型，在人体不同的组织器官上，M受体亚型的分布有所不同。
图：5种M受体亚型及组织分部（根据文献[5]）
受体被毒蕈碱激活之后，在细胞中所发生的一系列生化反应被称为“信号通路”。如果把受体比做锁住信号通路的锁，激动剂就是打开锁的钥匙，而拮抗剂，则是封闭钥匙孔的橡皮泥。
毒蕈碱和乙酰胆碱虽然都是天然的，但并非理想的药物，因为它们不能定向、特异性调节某种组织里的M受体，因此会带来不必要的副作用。
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“瞌睡遇到枕头”：一款组合新药如何实现完美配伍
今年9月28日，Karuna Therapeutics 向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了治疗精神分裂症新药KarXT的上市申请。KarXT是一个复方药，包括呫诺美林（xanomeline）和trospium，其中呫诺美林是M1和M4两种亚型的激动剂，而trospium，则是M受体的拮抗剂。
为什么要用M1／M4受体激动剂？为什么还要同时使用拮抗剂？
因为这两种亚型的M受体被发现与学习和记忆功能相关，而且参与了多巴胺信号通路的调节！[6] [7] [8]
作为M1／M4受体的激动剂， 呫诺美林一开始被用来治疗阿尔茨海默病患者的认知问题，但临床研究结果发现， 呫诺美林也能显著减少这些患者中的精神症状，包括幻觉和妄想[9]，说明也可以用来治疗精神分裂症。
但是，临床试验中也发现了呫诺美林引发的恶心、呕吐、盗汗、腹泻、多涎等副作用。这些副作用，大大限制了呫诺美林的临床使用。
呫诺美林的副作用，源自于其对胃肠道系统中M 受体的激活 [8]。但既然副作用的机制比较明确，也就有了对付的方法。
有一款治疗尿频、尿急的药物，叫曲司氯铵，是M受体广谱拮抗剂。曲司氯铵有一个特点：不能透过血脑屏障入脑。
曲司氯铵的这个特点，正合适与呫诺美林完美配伍，由曲司氯铵封闭住外周系统里的M受体，控制副作用；将中枢神经系统留给呫诺美林发挥作用，实现对精神分裂症的治疗。
为了验证呫诺美林和曲司氯铵的配伍，在健康志愿者中开展了一期临床试验，重点考察呫诺美林引发的几个副作用：恶心、呕吐、腹泻、过度出汗、唾液分泌过多。
志愿者分为两组，对照组只服用呫诺美林（33人），实验组同时服用呫诺美林和曲司氯铵（35人），服用时间为9天。试验结果表明，摄入曲司氯铵后，呫诺美林导致的不良反应数总体下降了46%[10]。
此前，在治疗阿尔茨海默病的临床试验中，服用呫诺美林的患者出现了晕厥。在此一期临床研究中，对照组（呫诺美林）果然也发生了2例晕厥，但实验组（呫诺美林＋曲司氯铵）志愿者都没有发生晕厥。对照组中姿势性头晕的比例为27.2%， 实验组降低到了11.4%！
临床试验表明，曲司氯铵补齐了呫诺美林的短板。呫诺美林单独使用也不能成为一个治疗精神分裂症的好药，但是与曲司氯铵联用，就比较理想了！
呫诺美林遇到曲司氯铵，就像瞌睡遇到了枕头！

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90%的精神分裂症患者无法独立生活，KarXT疗效如何？
精神分裂症是一种慢性精神疾病，影响着全世界近2,400万人。精神分裂症可分为三类：阳性症状（幻觉和妄想） 、阴性症状（难以享受生活和远离他人）和认知障碍（记忆力、注意力和决策能力缺陷）。阳性症状属于典型症状，比较容易为人所知， 阴性症状患者的存在往往被大众忽视，错失治疗的机会。
目前精神分裂症的治疗，主要是依靠直接作用于多巴胺受体或血清素受体的药物， 虽然可以有效控制某些症状，但在大约30%的人中没有疗效，另外50%的人仅出现部分症状改善或出现不可接受的副作用。
比如以氯氮平、奥氮平为代表的第二代抗精神病药，其长程治疗相关的代谢不良反应等受到普遍关注。这些不良反应不但影响患者服药依从性，也会导致严重的并发症，进而导致患者预期寿命缩短。另外，由于是多受体作用，相关药物撤药比较困难，这些药物撤药过快或骤停目前抗精神病药（除抗焦虑和中枢兴奋药）时，非常容易出现相应的症状反跳，即撤药反应。因此海外学者主张慎用。[11-13]
在使用抗精神病药物治疗期间，会遇到疗效不佳或副作用问题，大约75%的患者在18个月内停止服药。治疗中止后，可能会出现复发，并需要更长的治疗时间来缓解。
由于目前治疗方式的局限性，精神分裂症患者常常难以维持就业，大多数患者无法独立生活，也不能建立良好的人际关系。
KarXT不直接作用于多巴胺或血清素受体，如果成功，将是目前首个不依赖于多巴胺或血清素受体的治疗严重精神疾病的药物。
能向FDA提交KarXT的上市申请，是因为KarXT目前已经完成了EMERGENT-1、EMERGENT-2和EMERGENT-3等三项临床研究。此外还有正在进行的EMERGENT-4和EMERGENT-5临床研究。前三个研究评估KarXT与安慰剂相比的有效性和安全性，后两个研究评估KarXT的长期安全性。
EMERGENT-1是一个2期临床，共182名精神分裂症患者分为对照组和KarXT治疗组，临床研究考察的主要终点指标为患者的“阳性和阴性精神症状评定量表” 总分（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS，分数越高症状越严重）。
在分组时，KarTX治疗组的PANSS分数为97.7，5周治疗后，降低了17.4分；相比之下，对照组只下降了5.9分，两组差异显著。此外，该研究也达到了其他的一些次要临床终点[14]。
图：EMERGENT-1临床试验精神分裂症患者的PANSS评分 （图片来自文献[14]）
在首个3期临床试验中（EMERGENT-2），同样观察到PANSS分数的降低：KarTX治疗组降低了21.2分，对照组降低了11.6分，两组对比，治疗组多降低了9.6分，差异显著！
在此3期试验中，为了考察KarTX对不同类型精神分裂症的治疗效果，分别用阳性症状和阴性症状的PANSS亚型分数进行了评估，发现经KarTX治疗后，阳性和阴性PANSS分数都明显降低了（阳性：KarXT组-6.8 vs.对照组 -3.9, p<0.0001；阴性：KarXT组 -3.4 vs. 对照组-1.6, p=0.0055）。
中国有超过800万精神分裂症患者，患者迫切需要更有效的、安全性更高的治疗方法。
KarXT离我们有多远呢？
2021年11月，再鼎医药和Karuna Therapeutics宣布在大中华区就KarXT开发、生产和商业化达成战略合作。
今年6月5日，再鼎医药宣布已在首都医科大学附属北京安定医院完成中国内地首例患者入组和给药，开展KarXT用于急性精神分裂症成年患者的UNITE-1研究。UNITE-1是3期桥接注册研究，旨在评估KarXT的有效性和安全性。
如果一切顺利，KarXT将给精神分裂症患者带来一个崭新的治疗机制，中国的患者，也将在不久的将来获得KarXT的帮助。
希望有更新更好的治疗之后，患者能跟普通人一起“吃饭饭”。
参考文献：
1. 乔玉,毒蘑菇中毒机制及检测方法研究进展. 生物物理学, 2022. 10(2): p. 15－21.

2. Lurie, Y., et al., Mushroom poisoning from species of genus Inocybe (fiber head mushroom): a case series with exact species identification. Clin Toxicol (Phila), 2009. 47(6): p. 562-5.

3. Waser, P.G., Chemistry and pharmacology of muscarine, muscarone, and some related compounds. Pharmacol Rev, 1961. 13: p. 465-515.
4. Bowden, K. and G.A. Mogey, The story of muscarine. J Pharm Pharmacol, 1958. 10(3): p. 145-56.
5. Von Rosenvinge, E.C. and J.-P. Raufman, Muscarinic Receptor Signaling in Colon Cancer. Cancers, 2011. 3(1): p. 971-981.
6. Gerber, D.J., et al., Hyperactivity, elevated dopaminergic transmission, and response to amphetamine in M1 muscarinic acetylcholine receptor-deficient mice. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2001. 98(26): p. 15312-15317.
7. Zavitsanou, K., et al., Investigation of m1/m4 muscarinic receptors in the anterior cingulate cortex in schizophrenia, bipolar disorder, and major depression disorder. Neuropsychopharmacology, 2004. 29(3): p. 619-25.
8. Woolley, M.L., et al., Attenuation of amphetamine-induced activity by the non-selective muscarinic receptor agonist, xanomeline, is absent in muscarinic M4 receptor knockout mice and attenuated in muscarinic M1 receptor knockout mice. Eur J Pharmacol, 2009. 603(1-3): p. 147-9.
9. Bodick, N.C., et al., The selective muscarinic agonist xanomeline improves both the cognitive deficits and behavioral symptoms of Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord, 1997. 11 Suppl 4: p. S16-22.
10. Breier, A., et al., Evidence of trospium's ability to mitigate cholinergic adverse events related to xanomeline: phase 1 study results. Psychopharmacology (Berl), 2023. 240(5): p. 1191-1198.
11. 汪志良, 寻知元, and 范强, 浅谈精神药物的撤药反应与依赖综合征和戒断综合征. 中国药物依赖性杂志, 2016. 25(3): p. 3.
12. 胡春水 and 陆峥, 氯氮平使用历史及不良反应的再讨论.临床精神医学杂志, 2018. 28(2): p. 2.
13. Misiak, B., A. Kiejna, and D. Frydecka, The history of childhood trauma is associated with lipid disturbances and blood pressure in adult first-episode schizophrenia patients. Gen Hosp Psychiatry, 2015. 37(4): p. 365-7.
14. Brannan, S.K., et al., Muscarinic Cholinergic Receptor Agonist and Peripheral Antagonist for Schizophrenia. N Engl J Med, 2021. 384(8): p. 717-726.
15.https://investors.karunatx.com/news-releases/news-release-details/karuna-therapeutics-announces-positive-results-phase-3-emergent
（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。前宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。）
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