蔡L先生有活不过50岁的家族史？这是家族性ALS的大数据分析及可能的研究方案

Bringing medical advances from the lab to the clinic.

关键词：肌萎缩性侧索硬化；家族性；大数据分析

导言：

今天收到国内好友发来的关于蔡L先生的视频，他说“祖父50岁去世、父亲47岁去世”；而出生于1978年的蔡L，2019年（41岁）确诊为肌萎缩性侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）。

好友哭着问我：能否通过大数据分析找到针对蔡L的可能治疗线索。

她希望看到蔡先生能够活过他的父亲和祖父，打破这个魔咒。

我告诉好友：医学在发展；如果蔡先生接受呼吸机辅助呼吸，ALS不会导致他活不过父亲及其祖父。

实际上，我曾经工作治疗过的病例中，两位女性ALS患者都在气管插管后活了十几年。

但是代价是：被桎梏于呼吸机甚至病床。

我希望蔡先生不仅能够活着、并且继续体会着人生的美好。

所以我们团队用Healsan医学大数据工具，做了一个“家族性肌萎缩性侧索硬化”的大数据分析；ChatGPT（GPT-4）担任我们本次分析的助理。

因为我们没有任何蔡L先生的病例资料（这是完全受到法律保护的隐私资料），所以只能先做家族性肌萎缩性侧索硬化的分析。

但某些家族遗传学疾病确实在临床中有子代比父代表现出更为严重的病症，这种现象被称为“遗传预感”（genetic anticipation）。尤其是那些涉及三核苷酸重复扩展的疾病中，遗传预感更为明显。这一点可能会帮助这类家族性疾病更有针对性地找到病因。

作为进展性的神经退行性疾病，虽然大部分ALS病例是散发性的，但大约5-10%的病例是家族性的。

更重要的是，在ALS研究迟迟无法获得创新性进展的情况下，家系研究、尤其是大家系研究可能会找到突破点

。

蔡L先生希望收集更多的ALS病例从而找到规律，思路是对的；但是更重要的是，整合和总结全球的研究进展，找到研究的突破口。

从这个角度，对家族性ALS做大数据分析可能会更有帮助。

故本文仅作抛砖引玉。

检索数据库：

Medline；NIH基金数据库

检索工具：Healsan医学大数据/PubMed检索时间：October 06, 2023检索及分析机构：Healsan Consulting LLC（美国恒祥咨询）

助理：

ChatGPT（GPT-4）

检索词：

("Amyotrophic Lateral Sclerosis"[MeSH Terms] OR "Amyotrophic Lateral Sclerosis"[Title/Abstract] OR "ALS"[Title/Abstract] OR "Lou Gehrig's Disease"[Title/Abstract]) AND ("famil*"[Title/Abstract] OR "hereditary"[Title/Abstract])

一，家族性ALS研究论文大数据分析

发生研究论文发表的

时间和国家分布

全球已经在家族性ALS领域发表了6,257篇Medline收录的文献。
时间分布显示，1993年似乎有高质量的研究带动了家族性研究的突破。国家分布可以看到，美国发表的文章数占44.2%，排在第一位；中国发表的研究论文数量仅占5.1%，排在第四位。

（SCI论文的时间和国家分布）

通过引文分析显示，目前在家族性ALS方面最有影响力的文章发表于1993年，麻省总医院的学者发现：铜/锌超氧化物歧化酶基因突变与家族性ALS相关。

学术机构排名

麻省总医院、梅奥诊所、杜克大学医学中心等医院发表家族性ALS论文累计影响因子最高；中国的医院中，华西医院、北大三院、北京协和医院、湘雅医院和福建医科大学附属协和医院等研究最为活跃。

（全球发表论文累计影响因子的医院排名）

在生物制药公司中，Oxford Biomedica Ltd、Cephalon Inc和Biogen等发表的论文累计影响因子最高。

研究热点基因和相关疾病

如下图所示，显示SOD1, FUS, TARDBP, VCP等是家族性ALS研究中最受关注的基因。

1，SOD1 (超氧化物歧化酶1)：

这是最早被鉴定与家族性ALS相关的基因。变异在SOD1基因中可能导致蛋白质失稳和聚集，进而影响神经元。

2，FUS (融合在恶性脂肪肉瘤中的肿瘤抑制蛋白)：

与TDP-43蛋白有类似的功能，并在某些ALS患者中显示异常聚集。

3，TARDBP (TAR DNA结合蛋白)：

这个基因编码TDP-43蛋白，该蛋白在大多数散发性ALS患者的神经元内呈现为病理聚集。

4，VCP (Valosin Containing Protein)、OPTN (Optineurin)和PFN1 (Profilin 1) 也与ALS有关。

5，VAPB（vesicle-associated membrane protein-associated protein B/C）

VAPB基因的突变已经与家族性肌萎缩性侧索硬化（fALS）以及一些其他的神经退行性疾病有关联。VAPB基因编码一个涉及在内质网应激反应和脂质转运过程中的蛋白质。特定的VAPB基因突变已被报道与家族性ALS的某些病例有关。这些突变可能导致蛋白功能丧失，从而影响神经元的存活和功能。

6，ALS2

ALS2基因编码alsin蛋白，该蛋白在神经元的生长、存活和修复中起到关键作用。特定的ALS2基因突变已被报道与家族性ALS的某些病例有关，尤其是早发型家族性ALS，其病症在儿童或青少年时期开始出现。

突变导致alsin蛋白功能丧失，可能影响神经元的存活和功能，进而导致ALS的病症。

7，TBK1 (TANK结合激酶1)：

最近研究发现，TBK1与ALS和FTD的风险相关联。

8，UBQLN2 (Ubiquilin 2)：

这个基因中的突变导致蛋白酶体途径的损害，与家族性ALS和X连锁遗传的肌萎缩与痴呆有关。

9，C9ORF72 (9号染色体上的开放读码框72)：

这个基因中的重复扩展是欧洲和北美ALS和前颞叶痴呆（FTD）患者中的常见遗传原因。

除此之外，家族性ALS相关的疾病研究显示，其他神经变性病、自噬等都与ALS相关，所以其他神经变性病的突破，很可能也会应用到ALS中来。

（泛素研究相关的基因和疾病）

哪些期刊喜欢家族性ALS研究？

可以看到发表家族性ALS相关研究最多的五个杂志是Neurobiol Aging(IF=4.2)、Neurology(IF=9.9)、Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener(IF=2.8)等。

（发表论文的杂志分布）

最有影响力学者

及其关系网。

国际

家族性ALS

研究论文中

最有影响力的学者。

（学术大咖及其关系网）

具体来说，在整个FALS研究中，最活跃的科学家包括爱尔兰都柏林三一学院Hardiman, Orla、美国Pharmacia and Upjohn, Inc.Gurney, M E、比利时鲁汶大学医学院Brown, R H等。

但这三位教授都已经退休，如果想找合作伙伴，需要从新生代中重新检索。

二，FALS研究领域的经典论文

除了发表论文的数量和研究者论文影响力之外（数量+质量），单篇论文被引用次数是评价其学术影响力的重要指标。

所以我们通过大数据分析找到高引用论文，即领域内的经典论文。

1，Rosen DR, et al. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature. 1993 Mar 4;362(6415):59-62. doi: 10.1038/362059a0. Erratum in: Nature. 1993 Jul 22;364(6435):362. PMID: 8446170.

2，DeJesus-Hernandez M, et al. Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in noncoding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS. Neuron. 2011 Oct 20;72(2):245-56. doi: 10.1016/j.neuron.2011.09.011. Epub 2011 Sep 21. PMID: 21944778; PMCID: PMC3202986.

3,Renton AE, et al. A hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 is the cause of chromosome 9p21-linked ALS-FTD. Neuron. 2011 Oct 20;72(2):257-68. doi: 10.1016/j.neuron.2011.09.010. Epub 2011 Sep 21. PMID: 21944779; PMCID: PMC3200438.

尤其是第2篇和第3篇论文，都显示C9ORF72 的第一个内含子中有一个大的六核苷酸 (GGGGCC) 重复扩展。这种重复扩张与芬兰人群中的疾病完美分离，是该人群中 46.0% 的家族性 ALS 和 21.1% 的散发性 ALS 的基础。

而核苷酸的重复扩展正是遗传预感的重要原因。