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北京时间 2023 年 10 月 2 日下午 5 点 45 分许，“2023年诺贝尔生理学或医学奖”重磅公布。瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院的诺贝尔大会宣布，卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）和德鲁·韦斯曼（Drew Weissman）因“发现了核苷基修饰，从而开发出了有效的抗COVID-19 mRNA疫苗”而摘得桂冠。他们将共享1100万瑞典克朗奖金（约合732万元人民币），相比去年增加了100万瑞典克朗。

诺贝尔奖委员会表示，今年的获奖者通过他们的突破性发现从根本上改变了我们对 mRNA 如何与免疫系统相互作用的理解。在现代人类健康面临的最大威胁之一期间，他们为疫苗的前所未有的开发速度做出了贡献。

（图源网络）

一、卡里科的坎坷一生

1955年，卡里科出生于匈牙利东部的一个小城镇小新萨拉什，在她生活的街道里没有一户人家有自来水和电，马路泥泞，然而她就在这里“快乐地长大”。

卡里科表示自己从小就对自然和科学感兴趣，然而她的这种兴趣的启蒙方式很特别。卡里科的父亲是当地的一名屠夫，在宰杀动物的时候，小卡里科就在一旁看着，她对动物内脏的不同部位饶有兴趣，“我喜欢看我父亲的工作，观察动物的内脏、心脏，也许这就是我对科学兴趣的来源”。卡里科表示。

1972年，卡里科进入塞格德大学上学，这所大学国内很多人可能没有听说过，但拥有400多年历史，是匈牙利最著名的大学之一。1977年，卡里科遇见了自己未来的丈夫。1978年，卡里科在塞格德大学拿到了博士学位，之后来到了塞格德生物研究中心工作，主要研究RNA，当时她一心想用RNA来治疗疾病，但这项技术的瓶颈加上原材料的限制，使得卡里科的这一想法几乎无异于天方夜谭。

1985年，塞格德生物研究中心因缺少经费，开始减员，卡里科成为被裁的对象。同年她申请到了美国天普大学的博士后职位，于是30岁的她和丈夫贝拉·弗朗西亚（Béla Francia）一起离开了匈牙利。此行是诀别而不是有朝一日再回来。 “这将是一次单程旅行，尽管我在美国没有一个人认识。”卡里科当时心想。

（卡塔琳·卡里科，图源网络）

1985年至1995年的10年里，卡里科在多家媒体的采访中很少提及这一段岁月，这恐怕是一段异常艰辛的时光。1989年，她以助理研究员的身份从天普大学来到宾夕法尼亚大学医学院埃利奥特·巴纳森（Elliot Barnathan）实验室，实际上，这是一份零时工，注定不会获得终身教职。

当时她与巴纳森一起尝试将mRNA注射到细胞中，看是否能产生蛋白质，然后利用同位素技术看这些蛋白质在细胞中哪个位置以及如何发挥作用。然而当时RNA技术不被外界接受，连巴纳森回忆起这段历史都表示，“同事们都在嘲笑我们”。此后，巴纳森离开了学术界，去了一家制药公司，卡里科失去了依靠，就此彻底地失去了资金来源。

1990年，卡里科第一次为mRNA项目申请科研经费被拒，因为在同行学者看来，mRNA用于治疗疾病的想法过于激进，投资风险太大。事实上，这还只是开始，此后她收到了接二连三的拒绝信，“我当时一边申请基金，一边改进方法，优化出更好的RNA以及更好的递送系统。我申请政府的基金，私人的基金，但所有人都拒绝我”。卡里科回忆到。

卡里科还向制药巨头公司默克写了一封信，申请10000美元的经费，同样无果而终。十余年后，当mRNA领域逐渐火起来后，默克以更大的代价来偿还当年的短视。2015年，默克与Moderna公司合作，耗费5000万美元用于传染病疫苗的研发，此后又投资5000万美元给Moderna公司。今年1月初，默克又收购了AmpTec公司，以扩大其在mRNA领域的布局。

（卡塔琳·卡里科，图源网络）

1995年，对卡里科来说简直是灾难之年，她差一点被击垮。由于她接连申请不到科研基金，宾夕法尼亚大学医学院要将她扫地出门。与此同时，她还诊断出患有癌症，就在这时他的丈夫还因为签证的问题被困在匈牙利，并在那里待了6个月，才返回至美国。面对这一窘境，卡里科没有退路。

当时，卡里科想放弃这项研究，离开宾夕法尼亚大学，“也许是自己不够好，不够聪明”，她对自己当时的状态如此评价，“我也想去其他地方，或做别的事情，但一想到离开这里，在美国其他地方找工作就需要续签签证，我也就只能妥协了”，因为当时卡里科还没有拿到绿卡。于是，她接受了宾夕法尼亚大学对她降职、降薪的要求，继续在这边留任。

实际上，如果她真的离开了宾夕法尼亚大学，就不会碰上日后的重要合作伙伴德鲁·魏斯曼（Drew Weissmann），而她的苦日子恐怕还会继续延续。

1997年，卡里科的不幸遭遇暂告一个段落。

（卡塔琳·卡里科，图源网络）

卡里科在宾夕法尼亚大学医学院公共复印机前的一次简单谈话改变了接下来的命运。当时她碰见刚加入医学院的新教员魏斯曼。魏斯曼向她介绍自己是研究艾滋病病毒疫苗的，而卡里科则介绍说，“我是一个RNA科学家，可以做有关mRNA的任何事”。当时魏斯曼一心想研制出艾滋病疫苗，他觉得也许可以试试卡里科的mRNA技术，就这样魏斯曼将卡里科引入到自己的实验室。

于是，卡里科和魏斯曼开始专注于利用mRNA技术进行疫苗开发。实际上，有关卡里科和魏斯曼的合作主要是解决的问题是：如何抑制mRNA疫苗引起的过度免疫，相关文章发表在 Immunity 杂志上。

从2005年至2013年，mRNA 技术逐渐被认可，它的商业价值也逐步被挖掘出来，卡里科也在尝试用mRNA 技术来治疗疾病。

卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）于2013年加入BioNTech。她在2022年9月之前一直担任BioNTech公司的高级副总裁，此后一直作为外部顾问为这家位于美因茨的公司工作。

（卡里科和BioNTech创始人夫妇于2021年获得德国最高医学奖保罗·埃尔利希和路德维希·达姆施泰特奖(Paul-Ehrlich-und-Ludwig-Darmstaedter-Preis)。许多获奖者在随后几年也都获得了诺贝尔医学奖。）

卡里科在实验室从事研究工作已有40多年。在很长一段时间里，几乎没有人对她的工作感兴趣。但随着新冠的爆发，情况发生了突变。从那时起，她的研究成果不断获奖。现在，她又获得了诺贝尔奖，这可能是她获得的最重要的奖项。

在得知获奖后，卡里科的第一反应是：“我才刚刚开始意识到这一点。” 她听说自己是第13位获得诺贝尔医学奖的女性。也许这个奖项会激励更多的女性。

值得一提的是,卡里科的女儿是美国著名赛艇运动员苏珊·弗兰西亚，曾获2008年北京奥运会、2012年伦敦奥运会金牌。

二、对新冠疫苗研发作出巨大贡献

卡塔琳·卡里科和德鲁·韦斯曼两位科学家的发现对于在 2020 年初开始的新冠期间开发有效的 mRNA 疫苗至关重要。通过他们的开创性发现，彻底改变了我们对 mRNA 如何与免疫系统相互作用的理解，在人类健康面临的最大威胁之一的疫情期间，为疫苗的开发速度创造了前所未有的纪录。

疫苗刺激形成对特定病原体的免疫反应。这使得在后期暴露于疾病时，身体能够提前开始对抗疾病。基于杀死或削弱病毒的疫苗长期以来一直可用，例如针对小儿麻痹症、麻疹和黄热病的疫苗。1951 年，马克斯·泰勒因为开发黄热病疫苗而获得诺贝尔生理学或医学奖。

近几十年来，由于分子生物学的进展，基于单个病毒成分而非整个病毒的疫苗得到了开发。通常利用病毒遗传密码的一部分，编码在病毒表面上发现的蛋白质，制造刺激形成抗病毒抗体的蛋白质。例如针对乙型肝炎病毒和人乳头瘤病毒的疫苗。或者，可以将病毒遗传密码的一部分移植到无害的载体病毒上，即「载体」。这种方法在针对埃博拉病毒的疫苗中使用。当注射载体疫苗时，选择的病毒蛋白质在我们的细胞中产生，刺激对目标病毒的免疫反应。

生产整个病毒、蛋白质和载体疫苗需要大规模的细胞培养。这个资源密集型的过程限制了在爆发和新冠期间快速生产疫苗的可能性。因此，研究人员长期以来一直试图开发独立于细胞培养的疫苗技术，但这证明是具有挑战性的。

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在我们的细胞中，DNA 中编码的遗传信息被转移到mRNA中，作为蛋白质产生的模板。在 20 世纪 80 年代，引入了一种称为体外转录的无细胞培养产生 mRNA 的高效方法。这一决定性的步骤加速了分子生物学在几个领域的应用发展。利用 mRNA 技术进行疫苗和治疗目的的想法也开始兴起，但前方还有障碍。体外转录的 mRNA 被认为不稳定且难以传递，需要开发复杂的载体脂质系统来封装 mRNA。此外，体外产生的 mRNA 会引发炎症反应。因此，最初对开发临床用途的 mRNA 技术的热情有限。

这些障碍并没有让卡里科灰心，她致力于开发利用 mRNA 进行治疗的方法。卡里科和韦斯曼注意到，树突状细胞将体外转录的mRNA识别为外来物质，导致它们的激活和释放炎症信号分子。他们想知道为什么体外转录的mRNA被识别为外来物质，而来自哺乳动物细胞的mRNA没有引起同样的反应。卡里科和韦斯曼意识到，一些关键特性必须区分不同类型的mRNA。

RNA 包含四个碱基，简称A、U、G 和 C，对应于 DNA 的 A、T、G 和 C，即遗传密码的字母。卡里科和韦斯曼知道来自哺乳动物细胞的 RNA 中的碱基经常被化学修饰，而体外转录的 mRNA 则没有。他们想知道体外转录的 RNA 中缺乏改变碱基是否可以解释不受欢迎的炎症反应。为了调查这个问题，他们产生了不同变体的 mRNA，每个变体的碱基都有独特的化学修饰，并将其传递给树突状细胞。结果令人震惊：当碱基发生修饰时，炎症反应几乎消失。这对我们理解细胞如何识别和响应不同形式的 mRNA 是一个范式转变。卡里科和韦斯曼立即意识到他们的发现对于利用 mRNA 作为治疗方法具有深远的意义。这些重要的结果在 2005 年发表，比新冠疫情爆发前 15 年。

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在 2008 年和 2010 年发表的进一步研究中，卡里科和韦斯曼表明，与未经修饰的 mRNA 相比，含有碱基修饰的 mRNA 的传递显著增加了蛋白质的产生。这种效应是由于减少了一个调节蛋白质产生的酶的活化。通过他们的发现，碱基修饰既减少了炎症反应又增加了蛋白质的产生，卡里科和韦斯曼消除了 mRNA 临床应用过程中的关键障碍。

对 mRNA 技术的兴趣开始增加，2010 年，几家公司开始致力于开发这种方法。针对寨卡病毒和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）的疫苗得到了追求；后者与 SARS-CoV-2 密切相关。在 COVID-19爆发后，以创纪录的速度开发了两种基于碱基修饰的mRNA疫苗，编码 SARS- CoV-2 表面蛋白。报道了约 95% 的保护效果，这两种疫苗早在 2020 年 12 月就获得了批准。

mRNA 疫苗的令人印象深刻的灵活性和速度为将这种新平台用于其他传染病的疫苗铺平了道路。未来，这种技术也可以用于传递治疗性蛋白质和治疗某些癌症类型。另外，还快速引入了几种基于不同方法的针对 SARS-CoV-2 的疫苗，全球共接种了超过 130 亿剂 COVID-19 疫苗。这些疫苗挽救了数百万人的生命，预防了更多人的严重疾病，使社会得以开放并恢复正常状态。

卡里科和韦斯曼的工作被誉为医学和公共卫生的革命性变革，也是好奇心驱动的科学和毅力的力量的证明。他们激励了世界各地的许多研究人员和创新者探索mRNA技术在改善人类健康和福祉方面的潜力。

三、mRNA有何应用前景？上市公司都有哪些布局？

基于mRNA技术的新冠疫苗让mRNA技术获得全球关注，该技术也多次被认为有希望让相关研究者获得诺奖，这一期望终于在2023年成真。

诺奖之外，mRNA技术早已在商业化落地：全球诞生了美国的莫德纳（Moderna，MRNA.US）、德国的百欧恩泰（BioNTech，BNTX.US）、 CureVac（CVAC.US）等mRNA巨头；国内方面，有石药集团（1093.HK）、康希诺生物（688185.SH；6185.HK）、沃森生物（300142.SZ）、智飞生物（300122.SZ）、艾美疫苗（6660.HK）、百济神州（BGNE.NS；06160.HK；688235.SH）、复星医药（600196.SH；02196.HK）等上市公司重金布局，也有艾博生物、斯微生物等新型公司摸索前行。中信证券研报预测，非新冠mRNA市场规模有望在2025年达到281亿美元，mRNA产业链市场前景广阔。

在mRNA三巨头中，最知名的当属百欧恩泰，其合作方包括“宇宙大药厂”美国辉瑞公司。百欧恩泰成立于2008年，总部位于德国美因茨，于2019年在纳斯达克上市。凭借mRNA新冠疫苗在商业化方面的成功，其市值一度达到千亿美元。

2020年12月，商品名为COMIRNATY的mRNA新冠疫苗在美获批紧急使用，成为美国首款获批使用的新冠疫苗。辉瑞2021年财报显示，COMIRNATY年收入超360亿美元，成为当年的新“药王”。2022年财报显示，辉瑞全年营收1003亿美元，为历史最高水平，其中新冠疫苗收入378.06亿美元，占报告期总营收的比重约37%。

百欧恩泰在中国的合作伙伴是复星医药。2022年财报显示，复必泰于港澳台地区实现销售1500余万剂。自上市以来至2023年2月末，已累计接种超3100万剂。在制药板块销售额过亿的制剂单品或系列中，复必泰位列其中。

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与百欧恩泰一样曾经市值达到千亿美元的另一家公司是美国的莫德纳，该公司成立于2010年，2011年开始正式运营，2018年在美国纳斯达克上市。商业化层面，莫德纳目前主要依赖新冠疫苗。

2020年12月18日，美国FDA批准了莫德纳公司研发的新冠疫苗Spikevax的紧急使用授权，这是第二款获批在美国紧急使用的新冠疫苗。2022年财报显示，莫德纳全年营收达到192.63亿美元，营收排名全球药企第18位。值得关注的是，莫德纳正在加码中国投资。

今年7月5日，美国莫德纳公司签署了一份谅解备忘录和一项相关的土地合作协议，为莫德纳在中国研究、开发和制造mRNA创造机会。根据协议，生产的任何药物都将专门针对中国患者，而不会出口。

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与百欧恩泰、莫德纳并列“mRNA三巨头”的还有德国CureVac公司，其官网显示，CureVac于2000年正式成立，是世界上第一家成功利用mRNA用于医疗目标的公司。

CureVac选择了“四大疫苗巨头”的葛兰素史克作为合作伙伴，涉及mRNA新冠疫苗和流感疫苗。不过相关研发并不顺利。2021年6月，CureVac公告称，其候选新冠疫苗三期临床试验的中期分析表明，疫苗预防新冠病症的初步有效性仅为47%，未能达到审批要求的至少50%以上的统计目标。官网资料显示，目前其产品管线走在最前面的是一款mRNA新冠疫苗，处于二期临床阶段。目前，该公司市值15.34亿美元。

值得一提的是，莫德纳和CureVac均因为mRNA技术专利对辉瑞和百欧恩泰发起诉讼，认为新冠疫苗侵犯了其基础mRNA技术的专利。

新冠疫情过后，眼下多家巨头已经将mRNA技术放在人类更为关心的疾病上，例如癌症。去年10月，百欧恩泰创始人夫妇在接受采访时被问到“基于mRNA技术的癌症疫苗何时能用在患者身上”时，他们表示，可能会在2030年前出现。

mRNA技术的千亿赛道前景潜力无限，国内已经有mRNA新冠疫苗获批，也有不少上市公司通过合作布局，但商业回报上，国内企业的前路仍有迷雾。

今年3月22日，石药集团的新冠mRNA疫苗（SYS6006）在中国纳入紧急使用，首款mRNA疫苗的猜测终于有了答案。对于该疫苗的商业化进展，石药集团提到，该疫苗在石家庄、上海以及江苏等省市开打。

此前，mRNA新冠疫苗走在最前面的是艾博生物和沃森生物合作的mRNA新冠疫苗，早已处于三期临床试验阶段。该疫苗目前仅在印尼获紧急使用许可，尚未在国内获批。沃森生物还与蓝鹊生物合作了mRNA疫苗，2023半年报提到，公司正积极推进疫苗上市许可药品注册申请的相关工作。

因腺病毒载体新冠疫苗而受到关注的康希诺生物也在布局mRNA疫苗。2023半年报显示，其mRNA新冠疫苗已完成临床2b期试验。今年8月7日，康希诺生物与阿斯利康签署《产品供应合作框架协议》，康希诺生物称，此次合作将专注于利用公司mRNA生产平台支持其对特定疫苗的研发。

千亿民营疫苗巨头智飞生物也未缺席mRNA赛道。早在2020年12月7日晚间，智飞生物曾发布公告称，公司拟以自有资金人民币3500万元认购深信生物10.189%的股权，深信生物在mRNA特别是LNP递送技术领域搭建了行业领先的技术平台。2023年半年报只提到深信生物是参股公司，并未提及其他任何信息。