专家推测,还需要约3到5年,能看到人类进入异种移植的新时代。万里长征的第一步已经迈出,后面还有很长的路要走。
撰文 | 凌骏
9月20日周三,经历了一场万众瞩目的手术后,58岁的劳伦斯·福赛特获得了一颗全新的动物心脏。
劳伦斯·福赛特是全球第二例接受转基因猪心移植的患者。22日,美国马里兰大学医学中心(UMMC)宣布,他已可以自主呼吸,机体功能良好,新心脏无需任何帮助即可工作。
外科医生在劳伦斯·福塞特的移植手术中检查猪心脏(图源:美联社
一年半前,UMMC曾完成了全球首例转基因猪心移植,当时患者术后存活了两个月。根据今年6月29日发布于《柳叶刀》的报告,推测可能的死亡原因包括抗体介导的排斥反应、供体猪心脏存在潜在病毒等。
UMMC的手术团队改进了本次移植方案。
劳伦斯·福赛特也没有任何选择,他患有终末期心脏病,基础身体情况不符合任何常规心脏移植计划的要求。“我唯一生存的希望就是采用猪心脏移植。”他在术前接受采访时称。异种器官移植至今还未获批临床试验,手术的开展是基于美国FDA的“同情使用”, 旨在授权身患重疾的生命垂危患者获得可能有效的潜在治疗方式。
手术前患者和他的妻子(图源:马里兰大学医学中心
9月14日,劳伦斯·福赛特因心力衰竭住进了医院。此时供体转基因猪心已准备就绪,这是于2020年获批的全球首个基因修饰猪产品,相关公司Revivicor曾因创造出全球第一只克隆羊“多莉”而声名大噪。
为了让移植顺利进行,供体猪需要经过基因编辑的改造,包括敲除3个会引起人体免疫排斥的基因,加入 6个允许人体免疫系统接受猪心的基因。还有1个负责猪心生长的基因也被敲除,这是为了防止猪心在人体内继续长大,超过人承受范围。
同时,团队还引入新型的实验性抗体疗法,结合传统抗排斥药物联用,以进一步避免潜在的免疫排斥风险。9月20日,手术在马里兰大学医学院进行,主刀医生团队有着30余年异种器官移植的研究经验,手术历经8个小时,他们摘除劳伦斯·福赛特已经衰竭的心脏,放入猪心,缝合血管。
手术非常成功,没有出现任何并发症。术后两天,劳伦斯·福赛特已经可以脱离辅助呼吸设备的支持,坐着与他人自如地交流。
为什么是猪?
“越来越多异种器官移植案例的出现,证明了学界在突破异种移植的超急性排斥和加速性排斥反应上,取得了比较大的成功。”复旦大学上海医学院副院长、上海市器官移植重点实验室主任朱同玉对“医学界”表示。
2003年,Revivicor公司创造性地在克隆猪身上进行基因修饰,培育出第一代转基因猪,试图克服移植时猪器官与人的“生物障碍”,这被美国《发现》杂志列为当年百项重大科学发现之一,成为了全球范围内公认的供体基础。
为什么是猪?最早,学界尝试过使用更接近人类的物种。1984年、1992年,医生们分别用狒狒的心脏、肝脏进行过人体移植。但术后数周内,患者便死于排斥反应。
后来的研究发现,猪和人在食性、代谢水平等方面接近,体温、心率,一些器官的“性能参数”也和人类相近。更重要的是,猩猩、狒狒等人类“近亲”体内存在一些病毒,如猴免疫缺陷病毒等,易传染给人类,猪器官则相对不易发生。
但不容易不代表不会,由于猪内源性反转录病毒(PERV),猪巨细胞病毒等病毒的存在,移植依旧存在感染病毒的风险。2015年,美国哈佛大学研究团队曾通过基因编辑技术,敲除猪种群基因组的PERV,进一步排除猪器官移植的感染隐患。
为解决跨物种疾病传播问题,必须对供体猪进行净化病原微生物。四川省人民医院器官移植研究所副所长、基因工程猪专家潘登科告诉“医学界”,新生猪通过剖腹产,一出生就被送入超洁净猪舍断奶接受人工饲养。“猪巨细胞病毒可以通过养殖环境控制无菌,以及灵敏的检测手段实现猪源器官的生物安全。”
“免疫排斥和生物安全,是异种器官移植面临的两大障碍。”潘登科说。
本次手术前,UMMC团队事先对供体进行了多种猪病毒、细菌和寄生虫的常规筛查,团队负责人表示,他们采用了一种新研发的检测手段排查猪巨细胞病毒,这种病毒被认为可能导致了去年全球首例猪心移植患者的死亡。
据报道,本次手术最初的检测并没有发现病毒存在的迹象,包括后期是否还会出现慢性排斥反应,劳伦斯·福赛将持续接受密切的检测。“看到猪心脏在人身上发挥作用是一种奇妙的感觉,”移植团队负责人,异种器官移植专家莫希丁博士接受媒体采访时表示,但未来的情况还无法预测。
首例猪心移植患者死亡后
劳伦斯·福赛特暂时获得了新生,但接下去的几周至关重要,他的生存期成为全球器官移植界关注的焦点。
2023年9月,医生准备好供体猪心,将移植到患者身上。(图源:马里兰大学医学中心
去年开始,全球几家异种移植研究机构都有意将“猪器官到人”推向临床试验,以最终缓解移植器官长期稀缺的困境。“一个共识是,至少要有60%的患者术后存活期超过半年,才能推动异种器官移植正式进入临床试验阶段。”朱同玉告诉“医学界”。
2022年1月7日,UMMC首次对一名57岁的终末期患者进行猪心移植,术后第5天便实现撤除ECMO,患者总体情况稳定,没有发生超急性免疫反应。但两个月后, UMMC突然宣布患者死亡。初步的尸检结果发现,患者死亡与典型的异种移植排斥并不相符。
经过了约1年调查,今年6月29日,团队在《柳叶刀》发布详细的报告,推测由几个因素叠加导致了患者心力衰竭,包括他在移植前的健康状况不佳,免疫系统严重受损。这限制了移植后抗排斥治疗的强度,因此患者的器官可能更容易受到免疫系统的攻击。
使用的免疫球蛋白(IVIG)也可能导致心肌细胞受损。在移植后的第二个月,患者曾接受了两次IVIG注射,用于预防病毒感染——但抗体同样可能攻击已植入的猪心脏。
此外,尸检发现猪巨细胞病毒检测呈阳性。团队认为,该病毒可能最早处于“潜伏”状态,在患者减少抗病毒治疗方案后被重新激活,引发了导致细胞损伤的炎症反应。不过,没有确定证据表明该病毒感染了患者,或扩散到心脏以外的器官。
“患者去世时,移植的心脏扩大了一倍。虽然还不能证明死亡是由传统的排斥反应导致,但相关的症状也提示,可能有一些免疫排斥的类型还并没有被医学界所熟知,这对异种移植来说仍是重大挑战。”朱同玉分析,内源性病毒感染也依旧是需要解决的问题。
“检测常见的病毒没问题,但猪体内的病毒还有很多种,有些病毒是否会在后期被激活,目前还不清楚。前期猪的培育、基因编辑,手术前的病毒检测筛查等,有很成熟的技术手段,但对内源性病毒是否在人体内的不同环境中被激活,还有很多未知需要研究。”朱同玉说。
在第二例移植开始之前,UMMC的研究团队向FDA专家团提供了超300页的审查资料,包括在非人类灵长类动物中持续研究的数据,他们表示已从首例患者身上汲取了足够的经验,再试一次是有意义的。
团队负责人在一篇综述中写道,自2005年以来,我们一直在动物中测试基因工程猪心,并优化抗排斥方案。在动物试验中,3例移植案例的猪心存活时长共达到945天。首例人体试验患者生存了60天,证明了临床前研究从实验室到临床的转化。最终死亡原因是一个研究课题,FDA专家团队审查了我们的研究经验和数据,允许我们继续前行。
走向临床试验,还有多远?
“虽然首例患者在术后两个月死亡,但它是异种器官移植史上的一次突破。”潘登科对“医学界”表示,“1967年人类历史首次心脏移植,患者仅存活了18天。”
据世界卫生组织统计,全球每年有约200万人需要器官移植,但平均器官供需比为1∶20至1∶30。科学家试图通过多种途径解决移植器官的短缺问题,而异种器官移植就是其中最前沿并具有应用前景的方式之一。
除了UMMC团队,本月14日,美国纽约大学朗格健康中心(NYU Lounge)宣布基因编辑的猪肾人体移植观察期结束。在一位脑死亡患者的移植试验中,转基因猪肾保持了61天的良好运转,创下全球异种器官移植新纪录。
这也是NYU Lounge中心完成的第5例脑死亡患者异种器官移植,包括3例猪肾移植和2例猪心移植。根据美联社日前报道,美国食品和药物管理局(FDA)正在考虑,或将授权医疗机构在非生命终末期患者中,展开小规模且严格的跨物种器官移植研究。
猪肾和猪心移植各有迫切性。朱同玉表示,一方面,心脏的结构和运作方式更接近于“机械”,因此人工心脏目前发展相对较快,弥补了很大一部分稀缺的器官供给,而人工肾脏的发展则滞后。“但从另外一个角度,虽然造成生活不便,但肾衰竭等患者仍能通过透析手段维持生命。心脏停止了功能,长期替代方式没有肾脏透析那么成熟。”
由于捐赠心脏的稀缺,全球每年仅有约5500例心脏移植手术。异种器官移植迅速发展提供了可能的解决方式,但朱同玉认为仍需理性看待。
“供体猪经过基因编辑,但它和人的基因组差异毕竟不在一个数量级上,仍有可能存在排斥。过多的基因编辑也会使得猪本身难以存活。”朱同玉说,“最终到底需要编辑猪的多少基因?编辑哪些基因?内源性病毒方面,如何进一步建立完善的人畜共患病和免疫学评价体系?都还要进一步的临床研究。”
潘登科则表示,虽然不同物种之间差异巨大,“通过基因改造,可以让猪更接近人,克服异种间的主要排斥反应,另外,随着近年新型免疫抑制剂的出现,异种移植免疫基础研究的最新成果,异种移植的免疫治疗方案越来越完善。”
据介绍,潘登科团队培育的基因编辑猪已在全国各地参与了几十起动物试验,2022年10月,团队与西京医院窦科峰院士团队等合作开展的国际首例“六基因编辑猪-猴多器官、多组织同期联合移植”成功实施。
“异种器官移植的临床转化研究是一个系统工程,堪比‘登月计划’,需要器官移植、基因工程、畜牧学、免疫学、伦理等各方面专家配合完成,建立我国异种器官移植的技术平台和监管体系。”潘登科说,“美国已有的案例为我们提供了很好的借鉴。”
2022年6月,《新英格兰医学杂志》在首例猪心移植病例报告的评论文章中写道,无论这次异种移植是否开启了新未来,研究都提供了一种新的观察——研究人员利用基因生物工程和细胞发育生物学,迅速而深刻地解决医学问题。
朱同玉认为,在进入人体前,医学试验不可能做到万事具备,答案还得在真实世界研究中寻找。从近年来医学科研领域的相关进展看出,一旦通过伦理学等严格审批程序,人类已经具备了探索的条件。
“推测还需要约3到5年,能看到人类进入异种移植的新时代。”朱同玉说。万里长征的第一步已经迈出,后面还有很长的路要走。
参考文献
1: Genetically Modified Pig’s Heart Is Transplanted Into a Second Patient,https://www.nytimes.com/2023/09/22/health/pig-heart-transplant-faucette.html
2: Navy veteran in Maryland is second patient to undergo pig heart transplant,https://www.wbaltv.com/article/pig-heart-transplant-lawrence-faucette-maryland/45268548#
3: 首例患者死亡 1 年半后,全球第 2 例猪心移植刚刚完成,https://mp.weixin.qq.com/s/O8yKtht8DgrU_cfLMpLuEg
4: 关注中国异种移植丨猪器官“变”人器官,真的只有一步之遥?https://baijiahao.baidu.com/s?id=1758222928612318055&wfr=spider&for=pc
来源:医学界
责编:田栋梁
编辑:赵   静
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