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关键词：KRAS 抑制剂；征战癌症；NEJM
导言：
KRAS 蛋白的致癌突变一度被认为是不可成药，但两种 KRAS G12C抑制剂（sotorasib （Amgen的AMG 510）和 adagrasib (即Mirati的MRTX849) ）已在美国获得批准，用于治疗晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 中携带这种改变并且之前至少接受过一种治疗的患者。
如下图所示，当细胞受损时，它们会恢复到“去分化”状态，以便可以修复。但当存在促癌 KRAS 蛋白时，这些细胞不会恢复正常，而是呈现一种“可塑性”状态，称为胰腺上皮内瘤变或 PanIN（红色）【1】。
2023年8月24日，第三种KRAS G12C抑制剂 - divarasib （即罗氏下属Genentech的GDC-6036）- 在首次人体试验中取得了令人鼓舞的结果【2】。
在这项研究中，患有晚期KRAS G12C突变 NSCLC ( n  = 60)、结直肠癌 (CRC；n  = 55) 或其他实体瘤 ( n  = 22) 的患者接受单药 divarasib。
患者最初被纳入测试 50-400 mg 剂量的四个剂量递增队列，随后又被纳入测试 400 mg 剂量的剂量扩展队列。
主要终点是药物的安全性。
大多数患者 (93%) 出现治疗相关不良事件 (TRAE)，其中 12% 为 3-4 级。其中包括腹泻（4% 的患者）和血清丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶水平升高（各 3%，均发生在 NSCLC 患者中）。至少 3% 的患者因 TRAE 退出研究。
在NSCLC患者中，确认的客观缓解率（ORR）为53.4%，其中包括1例完全缓解（CR）。中位无进展生存期 (mPFS) 持续时间为 13.1 个月。
在 CRC 患者中，ORR 为 29.1%，其中 1 例 CR的mPFS 为 5.6 个月。
在患有其他实体瘤的患者中，36% 的患者获得部分缓解。
对循环肿瘤 DNA 的探索性分析表明，29 名 PFS 持续时间 > 3 个月的患者中，有 16 名患者存在至少一种潜在的基因组耐药机制。
在开始治疗后 3 个月内疾病进展或死亡的 25 名患者中，有 6 名检测到除KRAS G12C之外的RAS驱动突变。
编者按：
divarasib 的初步安全性和有效性结果表明，这种新型 KRAS G12C抑制剂可能成为KRAS G12C突变实体瘤患者（尤其是 NSCLC 患者）的又一个治疗选择。
这项正在进行的试验还测试了 divarasib 与药物的联合使用，结果令人期待【3】。
备注：本研究由基因泰克发起；ClinicalTrials.gov 编号：NCT04449874。
根据clinicaltrials检索报告，目前还有69个在研临床试验涉及KRAS G12C抑制剂，预计这个靶点在以后会在癌症治疗中发挥更大的作用【4】。
而针对KRAS G12C等基因分型的临床科研，也会取得系列一系列有临床指导意义的结果。
参考文献：
【1】 https://www.nature.com/articles/d41586-023-02518-4
【2】 https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2303810
【3】 https://www-nature-com-s.webvpn.cams.cn/articles/s41571-023-00817-3
【4】 https://clinicaltrials.gov/search?term=KRAS%20P.G12C&aggFilters=status:rec&viewType=Table
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