Bringing medical advances from the lab to the clinic.
关键词：阿尔茨海默病；MEG3；Science
导言：
(图源：美国国立卫生研究院 (NIH) 通过美联社)
阿尔茨海默病（AD）患者出现症状之前有一个漫长而无声的开始。
  • 首先，斑块--粘性β-淀粉样蛋白团块--开始在大脑中聚集。
  • 它们很快就会被称为小胶质细胞的免疫细胞包围，这些细胞试图蚕食它们，但最终失败了。
  • 这些斑块的大小和数量不断增加，但数年甚至数十年都没有被注意到，直到它们导致另一种称为 tau的蛋白质积累到有毒水平并以缠结的形式散布在大脑周围。
  • 最终神经元死亡。
尽管根据人类AD患者尸检结果，医学科学家给出了上述发病机制的推测，但作为探索AD干预手段的动物模型中却无法复制这一过程。
找到更接近人类AD大脑中发生机制的模型，将可能带来新的突破。

2023年9月15日，由多国/地区科学家联合完成发表于Science杂志的研究引起全球科学家的关注【1】。
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研究者首先意识到，用了多年的动物模型无法模拟AD患者的三大标志性特征--淀粉样斑块、tau蛋白缠结和神经元死亡之间的关联。
制作新模型
所以，他们创建了一个新的模型，在AD小鼠模型的大脑中植入了健康的人类和小鼠神经元。
结果显示，人类神经元与人脑中的相应细胞一样退化，从而使研究者能够在大脑老化过程中研究它们，为AD的底层机制提供新的见解。
令人注目的是，只有人类神经元而非其啮齿类对应体现出了AD患者大脑中看到的特征，包括tau蛋白缠结和显著的神经元细胞损失。这暗示AD可能存在人类特异性因素，标准的小鼠模型无法复制这一点。
（新的模型成功了，为后续研究提供了最可靠的基石）

探寻导致大脑细胞损失的元凶

利用新模型，团队深入探究了A中神经元如何死亡。他们取得了关键的突破，发现了一条被称为神经的坏死性凋亡（necroptosis）的通路在模型中被激活，这是一种细胞程序性死亡形式，导致神经元死亡。
而且研究进一步发现，在人类神经元中，一个名为MEG3的分子水平显著增加，就像AD患者一样。
令人震惊的是，仅MEG3的存在就足以在实验室设置中触发人类神经元的necroptosis通路。
研究还发现，通过减少MEG3并阻止necroptosis，研究人员可以阻止细胞死亡。
编者按：
本研究的临床意义：
我们仍然需要更多的研究来理解MEG3是如何触发necroptosis的，但这一发现无疑是理解阿尔茨海默病如何导致大脑神经元损失的重要进展。
通过这项研究，科学家不仅开创了理解AD的新途径，而且为未来可能的疗法开辟了新的可能性。
研究的通讯作者De Strooper B指出：
“虽然还有很多需要探索的地方，但我们的发现为针对阿尔茨海默病的潜在疗法打开了有希望的道路，这将与传统的针对Aβ和tau的方法并行。”
本研究的科研启发：
  • 这项研究之所以备受关注，是因为在动物模型的应用上做了突破，并由此会带动其他学者在阿尔茨海默病研究中的新进展。
  • 其次，本研究也在AD发病中提出了
    necroptosis机制。
De Strooper也提示：
“necroptosis已经是癌症和ALS药物开发的一个活跃领域。”，相互借鉴有助于新的突破。
大数据分析显示，
necroptosis研究论文在迅速增加，
研究领域由癌症研究向其他疾病扩展。
期待AD全新动物模型、及坏死性凋亡都会带来一系列临床科研的全新突破。

参考文献：
【1】Balusu S, et al. MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer's disease. Science. 2023 Sep 15;381(6663):1176-1182. doi: 10.1126/science.abp9556. Epub 2023 Sep 14. PMID: 37708272.
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本期编辑：Henry，微信号healsan。助理：ChatGPT
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