• CIDP（慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病）是一种罕见病，并且难及时诊断。如果不及时治疗，会进展为四肢瘫痪、呼吸衰竭和死亡；
  • CIDP 的病因跟过度的免疫反应有关，致病性IgG导致的神经髓鞘损伤是重要原因
  • 目前CIDP的治疗性药物，主要是降低免疫反应；
  • FcRn拮抗剂可以加速致病性IgG的耗竭，在临床研究中显示了很好的疗效；
  • 9月18日，再鼎医药宣布艾加莫德皮下注射剂型获国家药监局突破性治疗认定，用于CIDP患者治疗。
  • 要让CIDP患者走出困境，只有新药是不够的，需要多方面的合力。
1
被神秘罕见病“困”住的患者
对很多人来说，发烧只是发烧，扛过去就好。但是对有的人来说，发烧却是漫长疾病之路的开始。
马尔代夫的Nabeeh就是这样一个不幸的人！身体一直很健康的Nabeeh，在16岁时经历了一次普普通通的发烧，但在发烧后的数周之内，身体越来越弱，变得无法行走、站立。
父母无比担心，当地的医院无法进行诊断和治疗，两次出国治疗，最终被诊断为CIDP。
图：Nabeeh（左）和母亲，在youtube上讲述发病及治疗的经历
美国的Amelie Achee ，也是同病相怜的不幸之人。不同的是，Amelie发病的时间更早，只有6岁。最先感觉到异常的是Amelie的爸爸，因为他突然注意到Amelie走路的姿势很奇怪。
后来，随着病情的恶化，本来喜欢踢足球的Amelie变得几乎无法行走。等到去看医生的时候，Amelie已经几乎无法自己站立。
图：Amelie在youtube上讲述发病及治疗的经历
1975年，梅奥诊所的神经科医生Peter J. Dyck博士首次系统性地报道了CIDP这种神经退行性疾病[1]。在临床治疗中，Dyck博士接收了多名有慢性神经病变的患者，这些患者有一些共同的特点：四肢无力，病情很严重，神经传导有着特征性的异常。进一步的病理检查发现，患者的神经根有很多片段都出现了炎症，有髓鞘脱落的现象。
CIDP, 全名为“慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病”(Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy)。CIDP在全球属于罕见病。
病名中有“慢性”，表明这是一个慢性病。但这是一种非常严重的慢性病，如果不及时治疗，患者会四肢瘫痪、呼吸衰竭、死亡。
病名中有“炎性”，表明这个病的病因是过度的免疫反应所导致的炎症。而引发免疫反应的原因，往往是感染。文献中有丙肝病毒（HCV）感染引发 CIDP的报道 [2]。当然，引发CIDP的，并非是某种特定的病毒。
由于感染是诱因，在CIDP发病之前，多半会伴随着发烧。需要指出的是，极大多数感染，都不会导致CIDP，否则这就不是一个罕见病了。
过度的炎症反应，导致了包裹神经的髓鞘破损、脱落。因为破损是一个日益严重的过程，CIDP患者的病情也就会逐渐加重。
"躺平"是很多人面对现实的一种选择，但对于CIDP患者来说，疾病进展之后，四肢无力，唯一的选择就是"躺平":
躺平
在病床上，躺平在困境里! 不是选择了一种安逸的生活方式，而是在困境中越陷越深。

2
越早诊治，疗效越好，但CIDP的诊断并不容易
Amelie Achee 相对来说算是幸运的，因为治疗得比较早，恢复也不错。Amelie表示，“头天还难以行走，但是在治疗之后，第二天就可以奔跑。”尽管效果不错，但非治愈，Amelie需要一直维持治疗。自发病到现在，Amelie已经治疗了10多年。
相比Amelie ，Nabeeh的治疗就比较曲折。他先去了印度的一家医院，在一个月之内做了很多检查，但医生并没有找到病因，只认为是某种遗传性疾病。在对症治疗后，Nabeeh能够站立了；出院之时，Nabeeh能够行走，但需要帮助；回家之后，Nabeeh逐渐恢复了四肢的力量，终于在3、4个月之后能正常行走。但好景不长，在几个月后，Nabeeh的四肢又逐渐无力，不能行走了。Nabeeh再次出国治疗，到了一家泰国的医院，医生诊断为CIDP，不是遗传性疾病。但因为是慢性病，需要长期治疗。
难以诊断，其实是CIDP的一个特点，所以CIDP可属于“疑难杂症”。据报道，CIDP的误诊率高达50%[3]，常常被误诊为糖尿病周围神经病变。
难以诊断的原因，是没有一个简单、明确的生物标志物，不能靠验血或者根据某个指标来确诊。
而要按照临床症状来判断，就必须排除其他偶然因素所导致的身体无力，也就需要观察病情进展的情况。因此，患者要获得诊断，通常需要症状已经持续两个月以上。
想象一下，当一个患者的身体已经越来越弱，变得像“面条”一样，不管是家人还是医生仍然都是束手无策，不但无法治疗，还要再等等才能知道到底是啥毛病！这是什么感觉？
这就像高速公路上一辆狂飙的车辆，你知道它可能会失控出事，但是你无法踩刹车，一定要等到出事了才能踩。
不仅如此，在确认了患者的临床症状之后，还需要进行神经电生理检查，以确定神经传导速度的减慢；此外，还可能要进行神经根的 MRI 成像检查，确认有炎症迹象。如果检测不到髓鞘脱落的情况，病人只能被定位“疑似CIDP”。
这就像超速的车辆已经撞毁，还需要进行各种检测报告，来确认车已出事故损坏。
这里的比喻和吐槽，重点并不是说CIDP的诊断充满了官僚主义，而是想表明CIDP真是一个疑难杂症。如果贸然因为发烧后身体虚弱就诊断为CIDP，那么每年无数的感冒、流感患者，以及小阳人，都会被误诊，会无端地接受不必要的检查和治疗。
当然，医学在进步，对于CIDP诊治的共识和指南，也在更新。
2021年7月，欧洲神经病学学会(EAN)联合周围神经学会(PNS)发布《慢性炎性脱髓鞘性多神经根神经病的诊断和治疗指南》[4]。这是时隔11年之后，对CIDP指南的更新，上一次指南的发布，还是2010年。
在诊断部分，2021EAN-PNS指南淘汰了“非典型CIDP”的概念，代之以“CIDP变异型”；诊断分级划分为“CIDP”与“可能的CIDP”；并建议将一种自身免疫性疾病（郎飞氏结区周围神经病）从原CIDP分类中划分出来，作为独立的疾病。
在2023年，《中华神经科杂志》也发表了2022中国版CIDP共识，内容包括CIDP的临床特点、神经电生理、脑脊液、周围神经影像、腓肠神经病理和抗体检测，以及诊断标准和治疗要点。[5]
虽然CIDP的诊断在逐渐完善，但目前尚没有出现质变，仍然不能在第一时间就对CIDP做出正确的诊断。

3
CIDP治疗方案的原理：把免疫反应关进笼子里
在2021EAN-PNS指南中，也明确了一线及二线的CIDP治疗方案，其中IVIg、糖皮质激素以及血浆置换被确立作为诱导期一线治疗；环磷酰胺、利妥昔单抗作为二线选择。
因为CIDP的底层致病原因，是过度的免疫炎症，所以主要的治疗方案，都是针对此致病机制。
在这些方案中，激素是为了抑制免疫反应，血浆置换是为了减少血循环中的炎症因子；环磷酰胺也是一种免疫抑制剂，广泛用于治疗多种严重的自身免疫性和炎症性疾病；利妥昔单抗是抗CD20的单克隆抗体，用于减少能够产生免疫抗体的B细胞。
那么，IVIg是什么呢？
CIDP的病名表明，患者的神经髓鞘有破损。而直接导致髓鞘破损的，是过激的免疫反应。免疫反应有两种：细胞免疫和体液免疫，平常所说的抗体就是体液免疫的一部分。传统的理论认为，CIDP由巨噬细胞（注: 一种免疫细胞）所导致，但是，巨噬细胞所带来的病理性伤害，也可以是间接的，也可由抗体介导。目前的研究及临床证据表明，CIDP患者中存在自身免疫抗体，这类抗体分子跟CIDP有直接的关系[6]。
抗体属于免疫球蛋白（Ig）, 人体中有大量的Ig。但导致CIDP的致病性抗体并不是普通的抗体，一般人都不会有。患者身体里出现了，是因为人体免疫系统被感染或者某种至敏原所激活。为抗击病原体，免疫细胞制造出了抗体，但好巧不巧的是，某些抗体（自身免疫抗体）正好能识别神经髓鞘，引发免疫系统对神经髓鞘的误伤。
CIDP治疗用的IVIg，全名是“静脉注射用免疫球蛋白”，也就是将大量的普通Ig分子注射入人体。IVIg可以识别各种各样的抗原，不会像致病性的抗体那样特异性结合某种抗原，但是与致病性IgG有着同样的“尾巴”（Fc区域），可以结合竞争性结合Fc受体。
关于IVIg的作用机制，有很多理论[7]。简单一点表述， IVIg等于是“人海战术”，靠大量的Ig用“血肉之躯”，或者封闭了致病性IgG的作用，或者加速了致病性IgG的降解（注：后面有更详细的解释），从而减少髓鞘损伤。另外，它还会通过许多其他途径减少致病性IgG的影响。
但是，不管是IVIg，还是血浆置换，可及性和便捷性都有限；而糖皮质激素则有明显副作用，不宜长期使用。像Amelie这样的患者，即便及时得到治疗，病情控制很好，还是要面对复发的问题。
有患者表示，“不知道这种断断续续的治疗状态还要持续多久，目前还没有明确的预期，看不到边际。”
很显然，临床的需要并未满足，患者急需新的治疗方式。

4
FcRn拮抗剂：致病性IgG的清道夫
虽然IVIg可以竞争性地争夺Fc受体，让致病性IgG是“无路可走”，但是，只要致病性IgG 还在，就等于“定时炸弹”还在！一旦IVIg减少了，致病性IgG又能介导对髓鞘的破坏了！
所以，有没有一款“清道夫”，能清除致病性IgG，清除定时炸弹呢？
论寿命，IgG属于比较长寿的蛋白，在体内的半衰期可以有数周，远远长于大多数蛋白。
抗体能够“长寿”的秘密，是因为能结合FcRn （新生儿Fc受体）。FcRn与抗体分子的结合有一个特点：在接近中性的环境中结合力较弱，在弱酸性（pH6.0）的环境中结合较强。
细胞中的溶酶体等于是蛋白的“熔炉”，大多数蛋白都是在细胞中的溶酶体里降解的。血循环系统中大多数蛋白，都会被细胞内吞，先进入细胞内体（endosome），再集中转运至溶酶体降解 。FcRn等于是细胞里的“救护车”，开到细胞内体里后，把一些不该降解的蛋白拉上车，打捞解救出来。
能不能上车，就看蛋白能不能与FcRn紧紧结合了。细胞内体里是一个弱酸性环境，因此IgG能紧紧抓住FcRn，爬上“救护车”，再随FcRn循环到细胞表面，而细胞表面又是中性环境，IgG此时与FcRn结合得不紧，就被释放下车。
从结果上看，FcRn“捉放”IgG的过程，就是“打捞”的过程，让IgG避免降解，并不断地循环利用。
图：抗体分子长寿的机制（图片来自文献[8]）
FcRn拮抗剂的功能，是阻止IgG与FcRn的结合，从而加快致病性IgG的降解。
argenx公司的艾加莫德（efgartigimod, 皮下注射剂型商品名VYVGART Hytrulo)，就是这样一款FcRn拮抗剂。在本质上，艾加莫德也是一个抗体分子，但已经被人工改造，对FcRn有极强的结合力，不但是在弱酸性（pH6.0）的环境中比一般的抗体分子结合更紧，在近中性的环境中，也仍然能够紧紧抓住FcRn。
直接后果就是，在细胞内体里，艾加莫德比其他抗体更容易抢占FcRn；等到了细胞表面，抗体都该下车了，艾加莫德还是不肯下车，继续坐回细胞内体。这个不肯下车的乘客就是一个“座霸”，坐了抗体的座，让抗体无座可坐，没法被打捞出去，自然就快速降解了。
图：艾加莫德促进抗体分子降解的机制（截图来自argenx 网站）
导致CIDP的致病IgG，自然也得面对“无车可上”的命运，结果就是加速降解。体内浓度不高，致病性就低了。
在人体中，本来就有大量的Ig分子，但致病Ig仍然能够“有车坐”，说明细胞内体里“座位”很多。之前提到IVIg也可能加速致病Ig的降解，其实也就是靠“人海战术”来抢位子，通过数量上的绝对优势来实现。这就就像餐馆用餐时的人流高峰，如果连等餐的座位都挤满了，新来的顾客自然不可能很快排到座。
IVIg的剂量要大到什么程度呢？IVIg的起始治疗剂量为2g/公斤/疗程，对于一个50公斤的患者来说，需要100g药物 [9]。
因为对FcRn的结合力极强，艾加莫德就可以用非常少的剂量。相比之下，艾加莫德皮下注射的标准治疗剂量是1g。
所以，如果说IVIg采用的是“人海战术”，那么艾加莫德就是特种兵战术——抢座的特种兵。
而艾加莫德在临床上显示出来的治疗效果，反过来也佐证了这样一个事实：
IgG在CIDP的致病过程中起着直接、关键的作用，CIDP致病性抗体分子的身份确实是IgG。

5
艾加莫德的临床试验结果
艾加莫德抢座的效果到底如何呢？
ADHERE 是艾加莫德治疗成人CIDP 患者的全球注册性临床研究。这项研究招募了322 名成年患者，或者是新诊断的患者，尚未接受治疗；也或者是正在接受免疫球蛋白或糖皮质激素治疗的患者。该试验有两个阶段：开放标签A 阶段，以及随机、有安慰剂对照的B 阶段。患者先进入A阶段，接受艾加莫德治疗，在表现出临床改善之后，再进入B阶段。在B阶段中，部分患者持续使用艾加莫德，部分患者转为安慰剂治疗，通过两组患者的差异，巧妙地从“正反”两方面观察艾加莫德的疗效。再鼎医药在大中华区参与了该研究。
2023年7月，ADHERE研究公布了主要数据，结果不错，达到了主要研究终点（p=0.000039）。
在开放标签A阶段，67%的患者确认出现临床改善。在B阶段，与安慰剂相比，艾加莫德可降低复发风险61%（HR：0.39 95%CI：0.25；0.61）。此外艾加莫德的安全性和耐受性数据与此前一致。
图：
ADHERE临床研究数据


9月18日，再鼎也在媒体上公布了ADHERE研究中国入组患者的亚组分析数据，其结果与全球研究结果基本一致：
与安慰剂相比，艾加莫德皮下注射可降低复发风险69%！
此外，中国内地患者中的应答水平与全球人群相似，在
开放标签A阶段，78%的中国内地患者确认出现临床改善。
6
凭着“抢座”的技能，FcRn拮抗剂可以有很多适应证
艾加莫德是argenx公司研发的重磅新药。2021年，argenx与再鼎医药达成独家授权合作，由再鼎负责推进艾加莫德在大中华区（包括中国内地、香港、台湾和澳门地区）的开发和商业化工作。针对CIDP适应证，9月18日，再鼎医药宣布艾加莫德皮下注射剂型获国家药监局突破性治疗认定，用于CIDP患者治疗。
作为FcRn的拮抗剂，艾加莫德不仅可以加速CIDP病理IgG的耗竭，也可以同样加速其他病理性IgG的耗竭。因此，艾加莫德有着“单产品多适应证” 潜力 ，可以用来对付其他一些相关的免疫性疾病。
2021年12月，美国FDA已经批准 艾加莫德用于治疗重症肌无力[10]。根据argenx的财报，艾加莫德在批准上市后的第一个季度里，获得了2120万美元的销售额，是华尔街分析师们平均预期值的3倍。2022年，艾加莫德的销售额达到了4亿美元。
在目前argenx的临床研究计划中，有15种艾加莫德的适应症，除了CIDP, 在原发免疫性血小板减少症（ITP）、天疱疮等治疗的临床试验中，艾加莫德已经初步显示出治疗效果。
如果一切顺利，艾加莫德将有可能改变多个适应证的治疗标准。
在中国，国家药监局已于今年6月30日批准了艾加莫德静脉输注剂型的上市，7月再鼎递交的皮下注射剂型的新药上市申请也获得了受理，用于治疗全身型重症肌无力。对于国内重症肌无力患者而言，当前的主要治疗方案老旧，疗效和安全性不佳，存在巨大的未满足需求。
同时，艾加莫德目前在中国已经进入临床或计划计入临床的适应证，总共覆盖的患者人群，预估是重症肌无力的10倍。

7
治疗CIDP，只有药物是不够的
虽然在不远的将来，FcRn拮抗剂有望成为治疗CIDP的新药，但这并不意味着CIDP患者的难题就都解决了。
对于一种损伤髓鞘的疾病，越早治疗，效果会越好，也能够避免不可逆转的损伤所导致的残疾[3]。但正如前面所述，即便在最新的指南里，CIDP的诊断还是无法实现“应早尽早”。
所以，目前CIDP的诊断，是治疗的瓶颈。
此外，现有治疗的可及性，也是另外一个瓶颈。
2021年，《中国新闻周刊》上曾对国内CIDP患者的治疗进行过报道。在这个报道中，一个患者先后进行了6个疗程IVIg治疗，每个疗程花费接近4万元，此外还尝试了激素、免疫抑制剂、血浆置换等，患者前后需要自费负担的治疗费用达30多万。
如果患者不在北京、上海等一线城市，想要获得治疗，还需要担负异地就医的费用。
费用限制了治疗的可及性。对于患者来说，无药可用是一种悲哀；但是，如果有药，但是却负担不起治疗，同样也是一种悲哀。
衷心希望各方力量能够合力关注CIDP，联手前行，帮助CIDP患者走出困境。
参考文献：
1. Dyck, P., et al. Chronic inflammatory polyradiculoneuropathy. in Mayo Clinic Proceedings. 1975.

2. Corcia, P., et al., Improvement of a CIDP associated with hepatitis C virus infection using antiviral therapy.Neurology, 2004. 63(1): p. 179.
3. Eftimov, F., et al., Diagnostic challenges in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Brain, 2020. 143(11): p. 3214-3224.
4. Van den Bergh, P.Y.K., et al., European Academy of Neurology/Peripheral Nerve Society guideline on diagnosis and treatment of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: Report of a joint Task Force-Second revision. Eur J Neurol, 2021. 28(11): p. 3556-3583.
5. 中华医学会神经病学分会, et al., 慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病诊治中国专家共识2022中华神经科杂志, 2023. 56(2): p. 125-132.
6. Koike, H. and M. Katsuno, Pathophysiology of Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy: Insights into Classification and Therapeutic Strategy. Neurol Ther, 2020. 9(2): p. 213-227.
7. Gelfand, E.W., Intravenous immune globulin in autoimmune and inflammatory diseases. N Engl J Med, 2012. 367(21): p. 2015-25.
8. Roopenian, D.C. and S. Akilesh, FcRn: the neonatal Fc receptor comes of age. Nature Reviews Immunology, 2007. 7(9): p. 715-725.
9. Rajabally, Y.A., H. Seow, and P. Wilson, Dose of intravenous immunoglobulins in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. J Peripher Nerv Syst, 2006. 11(4): p. 325-9.
10. Heo, Y.-A., Efgartigimod: First Approval.Drugs, 2022. 82(3): p. 341-348.
11. https://www.youtube.com/watch?v=pj2f990PnVw
（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。前宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。）
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