8月23日，《科学·转化医学》杂志发表了一份最新研究成果，揭示了PD-1抑制剂治疗效果为什么不够理想的原因[1]。
PD-1和PD-L1抑制剂，都属于免疫检查点抑制剂，是目前肿瘤治疗领域最重要药物，最具代表性的就是K药（keytruda）和O药（Opdivo）。
在2022年的全球药物销售额排名榜上，K药和O药分别排名第3和第13 [2]。
K药和O药加起来有295亿美元的销售额，如果不考虑疫情的因素，排除与COVID有关的疫苗和药物，PD-1抗体药是销售额最高的一类药物。在2023年，如果不出意外，K药自己就将排名榜首。
虽然PD-1抑制剂不错，但是只有大约20%的患者能长期获益。之前有研究表明，肠道菌能影响PD-1抑制剂的治疗效果，所以如果患者使用了抗生素，也会影响药效。
如今，《科学·转化医学》研究则表明，CD8+T细胞表面的免疫抑制性受体FcγRⅡB会“使绊子”，阻碍PD-1抑制剂发挥疗效[1]。
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先复习一下PD-1和PD-L1抑制剂的治疗机制


T细胞依靠表面的“T细胞受体”，识别癌细胞表面的抗原，并杀死癌细胞。
但是，如果癌细胞有PD-L1，就可以结合T细胞表面的PD-1，达到“麻醉”T细胞的效果，让T细胞不能捕杀癌细胞。


PD-1单抗和PD-L1单抗，是用来进行癌症免疫治疗的药物，可以分别结合并封闭PD-1和PD-L1，从而解除T细胞的“麻醉”。T细胞又可以继续捕杀癌细胞。
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为什么FcγRⅡB会成为疗效的障碍？

首先，PD-1和PD-L1的作用都是解除麻醉，真正起疗效的，还是T细胞。
其次，PD-1单抗和PD-L1单抗都属于IgG, 抗体上有Fc片段， 而Fc又会与Fc受体结合。
再次，在一些“雄赳赳、气昂昂”奔赴癌组织，准备杀伤癌细胞的T细胞上，就有一种Fc受体（FcγRⅡB）。不巧的是，这是一种抑制性的受体，结合了Fc之后，T细胞失去快速繁殖的能力。
所以，当大量的治疗性PD-1抗体涌入体内之后，T细胞不能快速扩军，无法集中优势兵力，到癌组织里打击癌细胞。
图：在敲除了Fcgr2b基因的动物里，因为T细胞不再表达FcγRⅡB，PD-1抗体治疗后，才会有更多的CD8+ T细胞在肿瘤中出现。(图片来自文献[1])
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怎么拆除FcγRⅡB带来的障碍？

T细胞本来就是一个很复杂的系统，自身的调控很复杂。这就像开车，有油门也有刹车，虽然车存在的意义就是能开，能高速行驶，但是刹车的存在也是有必要的。
所以，FcγRⅡB的存在不是问题，问题是使用PD-1抗体进行免疫治疗的时候，FcγRⅡB有点儿多余，干扰了治疗效果。

本来作为免疫治疗的药物，PD-1抗体是为了激活T细胞，是来“开车”的，但是现在却产生了刹车的效果。
把Fcgr2b基因敲除掉，PD-1抗体就不会“踩刹车”了，但这做老鼠的实验还可以，没法在治疗癌症之前先给患者来份基因治疗。
怎么办呢？《科学·转化医学》上的论文提供了几种拆除FcγRⅡB障碍的可能性。
第一种可能性，是使用没有Fc的抗体片段。在论文中，如果只是使用没有Fc的Fab抗体区，体外试验中还是可以让T 细胞增殖。但是，没有Fc的抗体，半衰期较短，实际应用会受到限制。
第二种可能性，是使用抗FcγRⅡB的抗体，竞争性封闭PD-1抗体与FcγRⅡB的结合。这就像给刹车装上了一个防误踩装置，即便没有将FcγRⅡB“清零”，PD-1抗体也不至于“误踩刹车”。
图：单独使用FcγRⅡB抗体或PD-1抗体，动物实验都没有明显出明显的抗肿瘤活性，但是如果联合使用，效果就明显了。(图片来自文献[1])
第三种可能性，是改造PD-1抗体，让它们不与FcγRⅡB结合，但是还能够与其他的Fc受体结合。当然，这只是一个想法，目前还没有具体的数据，目前只有一个研究方向，还有实际操作的可能性。
相比之下，第二可能性比较有实际操作的可能，但是目前尚没有可以直接用来治疗的FcγRⅡB抗体。
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PD-1抗体的硬伤，也是其他抗体的硬伤

PD-1抗体出现小硬伤，并与意味着其他药物就可以偷着乐。
PD-1抗体遇到的FcγRⅡB问题，其他治疗癌症的抗体，也会遇到。
比如HER2的单抗，同样也会结合FcγRⅡB，也就同样会限制T细胞在肿瘤组织里的扩增。而且目前的临床试验已经发现，HER2单抗和PD-1单抗联用，在治疗乳腺癌中看不到什么效果。
再比如ADC药物，同样能够与FcγRⅡB结合，这不但会限制T细胞在肿瘤组织里的扩增，所携带的化疗药物，还有把T细胞直接杀伤的可能。
科学与哲学不分家，研发药物也需要每日三省吾身。从别人犯的错里学习知识，才能避免自己掉坑。
参考文献：
1. Bennion, K.B., et al., FcγRIIB expressed on CD8+ T cells limits responsiveness to PD-1 checkpoint inhibition in cancer. Science Translational Medicine, 2023. 15(710): p. eadd1868.
2. Buntz, B., The 50 best-selling pharmaceuticals of 2022: COVID-19 vaccines poised to take a step back. Drug Discovery & Development, 2023.
（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”，著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。本文仅供参考，了解临床研究进展，不可作为医疗建议。癌症治疗，谨遵医嘱。）
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