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近几年,自然杀伤细胞(Natural killer cell,NK)成为抗肿瘤免疫的焦点,也成为国自然的热点。本期,我们通过2022年7月份发表在Pharmacology & Therapeutics上的一篇综述,解读NK细胞的基本信息。
1.肿瘤微环境概述
肿瘤微环境(The tumor microenvironment,TME)是一个复杂的生态系统,由增殖的肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞和非细胞组分组成,这些组分之间通过不同的方式交互作用,影响肿瘤进展和临床疗效。
目前已经明确,所有类型的实体瘤中都存在肿瘤浸润免疫细胞,这些免疫细胞在肿瘤发生阶段出现,调控肿瘤进展,决定肿瘤治疗效果。在肿瘤发生阶段,NK细胞和T淋巴细胞是肿瘤组织中主要的免疫细胞,随着肿瘤进展,Treg(Regulatory T cell,调节性T细胞)、MDSC(Myeloid-derived suppressor cells,骨髓来源的异质性细胞)、TAM(tumor-associated macrophages,肿瘤相关巨噬细胞)的数量逐渐增多,介导了免疫抑制性的微环境。
MDSC和TAM这两类髓系细胞,利用多种机制,阻断免疫效应细胞CD8+ T细胞、NK细胞的肿瘤杀伤功能,使其无法有效识别和清除肿瘤。MDSC通过与T细胞、NK细胞直接作用,介导免疫抑制性的肿瘤微环境,促进肿瘤生长。MDSC抑制T细胞的机制已被广泛研究,而MDSC抑制NK细胞功能的机制尚未被详细探讨。
2.NK细胞的发育和分布
NK细胞是能够产生细胞因子的固有淋巴样细胞,通过裂解和杀死靶细胞清除肿瘤。
NK细胞由CD34+ 造血干细胞在骨髓中发育而来。NK细胞的成熟由多种细胞因子介导,其中白细胞介素-15 (IL-15),在普通淋巴样祖细胞向NK细胞发育的过程中发挥关键作用。
NK细胞常见于外周血、骨髓和脾脏,但也存在于肺脏、皮肤、肝脏和淋巴结。
3.NK细胞的分子标志和分类
NK细胞不表达TCR和CD3,但表达神经细胞黏附分子NCAM 1或CD56,以及细胞分化相关分子CD16(aka FcγRIIIA)。
不同的NK细胞,其CD56抗原的表达量不同,根据CD56的表达量,NK细胞分为两个亚群:CD56dim NK和CD56bright NK。
CD56dim NK叫做“成熟NK”,占外周血NK细胞的90%;
CD56bright NK被认为是“非成熟NK”,通常分布在组织和次级淋巴器官中。
这两个亚群分泌的细胞因子及其杀伤靶细胞的效率不同。
CD56dim NK的细胞毒性更强;
CD56bright NK细胞溶解能力差,但能分泌IFNγ和TNFα。
Take home message
NK细胞具有记忆力吗?
经典免疫学认为,NK细胞在初次接触靶标时发动强有力的进攻,而当后续再次遇到同一靶标时,不会像T细胞一样进行更强烈的攻击。
但近期也有研究发现,NK细胞也像T细胞一样能够获得长期记忆,这一现象需要进一步的研究确认。
4NK细胞的活化
NK细胞表达多种激活性和抑制性受体:
4.1 激活性受体包括NKG2D、DNAM-1、NCR、CD16
(1)NKG2D受体:NKG2D拥有多种配体,包括人类MHC-I类链相关分子(MICA和MICB)和人类UL16结合蛋白(ULBPs,也称为人类RAET1)。NKG2D与配体结合后,NKG2D同源二聚体跨膜区域的带电氨基酸残基通过两个盐桥连接到DAP10的TM残基上,形成六聚体结构,继而诱导细胞质中YxxM 基序的磷酸化,然后激活下游PI3K信号通路,直接激活NK细胞发挥杀伤效应。
(2)DNAM 1受体:DNAM 1属于抑制型受体TIGIT、CD96和激活型受体DNAM-1(CD226)组成的TIGIT-CD226-CD96受体家族,DNAM 1受体能够结合PVR和Nectin 2,从而促进NK细胞识别肿瘤。
(3)NCR受体:天然细胞毒性受体NCR能够识别病毒、细菌和肿瘤细胞上的配体。人类NCR受体包括NKp30、NKp44和NKp46,而小鼠NK细胞只表达NCR受体NKp46。
(4)CD16受体:NK细胞也表达CD16 (Fcγ RIIIA)受体,该受体可识别包被靶细胞的抗体分子的Fc区。
4.2 抑制性受体分为两类:HLA特异性和HLA非特异性受体
(1)HLA特异性受体:包括KIR/CD158、CD94/NKG2A/NKG2C、LAG-3和LIR1。
(2)HLA非特异性受体:包括SIGLEC-7、TIM-3、TIGIT、PD-1和IRP-60。
5NK细胞的抗肿瘤功能
NK细胞是产生细胞因子的天然免疫细胞,具有抗肿瘤功能。
NK细胞通过识别小鼠MHC I和人HLA 1,避免错误杀伤正常细胞。
与癌变细胞相比,正常细胞表达高水平的MHC I,而NK细胞识别低表达MHC I的靶细胞,这些靶细胞高表达激活性配体,如NKG2D配体、Nkp30和NKp44。
NK细胞识别受体之后,活化,分泌细胞因子,裂解肿瘤细胞。
活化的NK细胞通过释放含有穿孔素或颗粒酶的细胞毒颗粒杀死靶细胞。穿孔素在癌细胞上打孔,颗粒酶进入后裂解细胞。
NK细胞也表达TNF家族的受体配体TRAIL、FASL和TNFR,这些受体与靶细胞上的配体相互作用可诱导靶细胞凋亡。
6NK细胞在实体瘤中的浸润情况
NK细胞在实体瘤中的浸润很少,不同的肿瘤微环境中NK细胞的浸润比例不同。
结肠癌和黑色素瘤中NK细胞浸润较少;
头颈癌和肾癌中,肿瘤中的NK细胞浸润数量越多,预后更好;
乳腺癌中,肿瘤组织NK细胞越多,患者对anti-HER2单克隆抗体治疗的应答率越高;
非小细胞肺癌中,NK细胞对临床预后没有影响。
今天的内容就介绍到这里啦,期待下期再见~
参考文献
[1] S. Joshi, A. Sharabi, Targeting myeloid-derived suppressor cells to enhance natural killer cell-based immunotherapy, Pharmacology & Therapeutics 235 (2022).
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