Hi,大家好,我是
小Q
本期,我们通过20227月份发表在Pharmacology & Therapeutics上的一篇综述,关注国自然热点MDSCMyeloid-derived suppressor cells,骨髓来源抑制性细胞)。
期刊Pharmacology & Therapeutics
医学-药学1区杂志
2022年最新影响因子=13.5分
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MDSC的来源,发育,分类
Figure 1.1)在生理条件下,BM中的HPC分化为CMP,接着,CMP分化为GMP,GMP进一步分化为MDPMB,最终,MDP和MB迁移到次级淋巴器官,分化为单核细胞和中性粒细胞。BM Bone marrow ,骨髓)
Figure 1.1生理条件下骨髓祖细胞的发育轨迹
Figure 1.2)在病理条件下,例如慢性炎症或肿瘤条件下,骨髓异常增生,各种促炎因子,包括PGE2GCSFGMCSFVEGFTGFβS100被释放到肿瘤微环境中,诱导未成熟髓系细胞(Immature myeloid cellIMC)迁移到肿瘤局部,并扰乱髓系细胞的成熟。
这种骨髓异常增生增加了未成熟髓系细胞的数量,这些细胞表型上类似单核细胞或粒细胞,但也能通过特定的表面分子标志与单核细胞、粒细胞区分开来,这群未成熟的髓系细胞统称为MDSCMyeloid-derived suppressor cells,骨髓来源抑制性细胞)。
Figure 1.2)MDSC主要包括两个亚群:单核性的MDSC(M-MDSCs)与粒性MDSC(PMN-MDSC或G-MDSC)。
Figure 1.2)从细胞表面分子标志的角度定义MDSC
Figure 1.2 病理条件下MDSC的发育轨迹和分子标
如何区分人PMN-MDSCM-MDSC呢?
采用CD33区分人PMN-MDSCM-MDSC;与人PMN-MDSC相比,人M-MDSC表达更高的CD33
如何区分人M-MDSC和成熟单核细胞呢?
采用HLA-DR区分成熟的人单核细胞和M-MDSC:成熟的人单核细胞表达HLA-DR,而人M-MDSC不表达HLA-DR
如何区分人PMN-MDSC和成熟粒细胞呢?
采用密度梯度区分人粒细胞和PMN-MDSC:将细胞进行密度梯度离心后,PMN-MDSCs在低密度梯度组分,而中性粒细胞在高密度梯度组分。
如何区分人PMN-MDSCTANTumor-associated neutrophils,肿瘤相关粒细胞)呢?
肿瘤患者外周血中分选的PMN-MDSC高表达LOX-1lectin-type oxidized LDL receptor-1,凝集素型氧化LDL受体1)。
如何区分小鼠M-MDSCTAMTumor-associated macrophage,肿瘤相关巨噬细胞)呢?
TAM低表达或中等表达Ly6C,低表达或不表达S100A9,高表达MCSFF4/80IRF8CSF1R
如何区分小鼠MDSC和成熟单核细胞/粒细胞呢?
MDSC与单核细胞/粒细胞在表型上难以区分,MDSC只能通过对其它免疫细胞的抑制功能区别于单核细胞/粒细胞。
人MDSC还有一个叫做early-stage MDSCeMDSC),仅占MDSC的3%,由不成熟的祖细胞构成,分子标志为CD11b+LinHLA-DRCD33+CD14CD15
此外,还有一群纤维细胞样的MDSC叫做e-MDSC,这群MDSC在儿科肉瘤中异常扩增,分子特征为CD11b+HLA-DR+ SMASmooth muscle actin+ collagen+
肿瘤患者外周血中循环MDSC的比例与肿瘤进展相关,因此在各类肿瘤中,包括胃癌、食管癌、胰腺癌、黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌和乳腺癌,MDSC是一个预后标志。头颈癌、卵巢癌或急性髓样白血病外周血中检测出了e-MDSC,但跟预后不相关,并且将e-MDSC分选后与T细胞共培养,发现e-MDSC不能抑制T细胞的增殖。
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调控MDSC招募、扩增、活化的分子机制
MDSC参与肿瘤发展之前,需要经历三大关键事件:MDSC迁移到肿瘤局部;MDSC分化;MDSC活化。(Figure 1.2) 
2.1 MDSC迁移到肿瘤局部
单核细胞/M-MDSC、粒细胞/PMN-MDSC由肿瘤来源的趋化因子诱导,迁移到肿瘤局部。
M-MDSC和单核细胞主要由CCL2、CCL5和CSF1驱动。
PMN-MDSC和粒细胞主要由CXCL1、CXCL5CXCL6CXCL8CXCL12驱动。
MDSC表达CCR2、CCR5、CXCR2等趋化因子受体。
2.2 MDSC分化
到了肿瘤局部,MDSC具有进一步分化的潜力。
缺氧是肿瘤微环境的一大特点,缺氧环境下,肿瘤微环境富含M2型TAM,M2型TAM可以由Ly6Chi Ly6ChiCX3CR1loLy6C+CCR2+单核细胞、M-MDSC或组织驻留巨噬细胞分化而来,缺氧诱导因子HIF1α在这一分化过程中发挥重要作用。研究发现,由M-MDSC分化而来M2-TAM表达S100A/9蛋白,而单核细胞分化而来的M2-TAM不表达S100A/9蛋白。
PMN-MDSC在肿瘤微环境中容易发生死亡,生命周期较短,其分化潜力很少有研究。
2.3 MDSC活化
在肿瘤微环境中,MDSC通过多种机制活化,其中,转录因子STAT3发挥关键作用。
STAT3刺激MDSC的活化和增殖;STAT3GMCSF GCSFVEGF上调肿瘤微环境中MDSC数量,并抑制MDSC进一步向中性粒细胞和单核细胞分化。
STAT3能够上调S100A8/9蛋白的表达,S100A8/9蛋白能够阻断髓系祖细胞的分化,促进MDSC在肿瘤微环境中的累积;抑制STAT3能够促进M-MDSC分化为M2型TAM
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MDSC在血管生成和免疫抑制中的作用
活化的MDSC采用各种机制促进血管生成、免疫抑制和肿瘤生长(Figure 2)。
Figure 2 MDSC在血管生成和免疫抑制中的作用
在肿瘤微环境中,MDSC通过分泌bFGFVEGFMMPBv8诱发和维持肿瘤血管新生。
MDSC通过分泌TGFβIL-10VEGFGM-CSF来支持肿瘤转移。
MDSC通过抑制CD4+ T、CD8+ T和NK细胞介导免疫逃逸,促进肿瘤进展。
3.1 MDSC介导免疫抑制的机制
(1)减少T细胞增殖和活化所需的氨基酸;
(2)释放免疫抑制因子如IL10和TGFβ,促进Breg和Treg细胞的分化
(3)募集Treg细胞;
(4)与抑制受体PD1结合阻断T细胞/NK细胞活性
(5)下调NK细胞活化受体
(6)下调STAT-3,升高HIF1α,分化为M2巨噬细胞
(7)分泌S100A8/9,促进肿瘤微环境中M2巨噬细胞极化和MDSC趋化
(8)抑制DC细胞的抗原呈递功能;
(9)释放外泌体,装载肿瘤促进因子(TGFβ、IL-10、MMP和micro-RNA等),进入肿瘤部位诱导免疫抑制
3.2 MDSC抑制T细胞的机制
(1)T细胞的增殖和功能需要氨基酸,MDSC消耗肿瘤微环境中的必需氨基酸,包括半胱氨酸、L-精氨酸和色氨酸。
MDSC消耗半胱氨酸:肿瘤微环境中MDSC的积累和扩增消耗半胱氨酸,T细胞功能高度依赖外源性的半胱氨酸,因为T细胞无法从头合成半胱氨酸;
MDSC消耗精氨酸:MDSC上调Arg酶和iNOS酶,分解消耗TME中的L -精氨酸ArgL -精氨酸分解为尿素和鸟氨酸,iNOS分解L -精氨酸产生NOL -精氨酸的消耗和NO的产生能够抑制组织相容性复合体II(MHCII)和T细胞受体(TCR)链的表达,从而抑制T细胞的增殖和功能。
MDSC消耗色氨酸:MDSC也表达IDO,将L-色氨酸转化为犬尿氨酸,抑制T细胞的增殖。
(2)MDSC释放ROS,高水平的ROS降低TCR链的表达,导致T细胞失活,阻断CD8+ T细胞的抗原特异性反应
(3)MDSC分泌IL-10和TGFβ诱导Treg细胞的扩增。
(4)MDSC表达免疫激活性受体CD40来阻断T细胞增殖。
(5)MDSC表达PD-L1来抑制抗肿瘤T细胞应答。MDSC中PD-L1表达的上调与缺氧诱导因子(HIF1α)的升高有关。
3.3 不同亚型的MDSC使用不同的机制来消除抗肿瘤免疫
M-MDSC主要通过表达更高水平的TGFβ、精氨酸酶(Arg1)和iNOS来实现T细胞的非特异性失活。
PMN-MDSCs产生高水平的ROS并通过与T细胞的直接细胞-细胞接触介导免疫抑制,减少抗原特异性T细胞反应而不影响对非特异性刺激的反应
今天的内容就介绍到这里啦,期待下期再见~
参考文献
[1] S. Joshi, A. Sharabi, Targeting myeloid-derived suppressor cells to enhance natural killer cell-based immunotherapy, Pharmacology & Therapeutics 235 (2022).
撰文丨小Q
排版丨阿洛
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