当前，新冠病毒变异株EG.5感染病例在全球多地呈上升趋势。8月9日，世界卫生组织（WHO）将其列为“需要留意的变异株”。在我国的流行毒株中，EG.5已从4月的0.6%增长至8月的71.6%，目前已在我国绝大多数省份形成优势流行[1]。病毒不断变异、感染间隔期逐渐缩短、感染发生越来越频繁，不禁令人更加担忧新冠病毒对人体造成的疾病危害以及长期影响。
美国国立卫生研究院（NIH）在Nature发表的一项研究成果指出，在新冠病毒感染早期，患者呼吸道以及心脏、大脑等非呼吸道组织中存在大量病毒复制，患者大脑等多个组织持续检测到病毒存留，甚至可延续至新冠症状出现后的230天[2]。这一发现引发了学界关于新冠病毒长期损伤的深入思考：每次新冠病毒感染给患者带来的损伤会持续多久？
新冠病毒持续存在并非个例，双重因素致使病毒逃逸
事实上，患者临床症状的恢复、体内感染性病毒的清除、机体产生对新冠病毒的免疫都不等同于新冠病毒的完全消除。同时，新冠病毒在人体内的长期存留却影响新冠急性感染的恢复进程[3]。
此前，已有研究发现新冠病毒可在感染者的上呼吸道中持续存在。一项研究分析了97476人的103984份拭子数据，在接受两次或多次重复PCR检测的243人中，224人（92.2%）在初次检测后10天至72天内再次取得了阳性结果（图1）。其中，高龄群体（≥65岁）获得阳性结果的几率更高，这提示新冠病毒存留或与高龄患者COVID-19住院、入住重症监护室和死亡的比例较高存在关联[4]。
图1 初次SARS-CoV-2检测阳性且至少进行过两次后续检测的患者
另一项纳入了530名患者数据的回顾性研究，分析了住院COVID-19患者的PCR阳性持续时间的相关影响因素。结果显示，在初次阳性检测4周后，仍有315名（59.4%）患者的PCR结果依然呈阳性（图2），且年龄>70岁、慢性肾病、高血压、高脂血症、肥胖或冠状动脉疾病与初次诊断后4周以上PCR结果阳性有关，存在新冠病毒清除延迟[5]。
图2 首次PCR检测呈阳性后8周内保持阳性的患者百分比
在上述研究中，我们发现新冠病毒的留存并非个例，究竟是什么原因导致了新冠病毒清除延迟呢？众所周知，机体对新冠病毒的清除有赖于先天免疫和适应性免疫的双重作用，先天免疫可以抑制细胞内病毒复制并促使病毒降解，但完全清除仍需适应性免疫反应的参与[3]。
总得来说，影响病毒清除效率的原因一方面在于宿主本身机体免疫功能，考虑到不同患者个体免疫功能存在差异，部分患者适应性免疫反应不足、免疫功能低下，造成病毒无法在短时间高效清除。而在新冠病毒驱动的免疫抑制或免疫失调的效应下，再度活跃的病毒可感染新的身体部位和细胞类型，从而导致新冠症状再发[6]。
另一方面，新冠病毒感染可诱导中和、非中和抗体的产生。中和抗体主要针对病毒S蛋白，通过空间阻断S蛋白与其结合的细胞表面进入受体之间的相互作用，从而限制新冠病毒进入易感细胞[7]。由于新冠病毒不断进化变异，导致对自然感染或疫苗接种诱导的中和抗体产生抵抗，并使一些单克隆抗体无效，这足以逃避疫苗免疫力及早期感染者产生的自然免疫力[7]。
新冠病毒清除延迟带来远期疾病负担，早期足量抗病毒药物助力高效新冠感染全程管理
新冠病毒可在急性感染期后仍在人体内持续存在，而这种持续性病毒的存留甚至可能与引起特定晚期并发症以及急性感染后非特异性症状的迁延不愈相关[3]。值得注意的是，与早期清除的患者相比，新冠病毒清除延迟的患者往往死亡率更高[5]。一项纳入新冠住院患者的回顾性研究结果显示，新冠感染幸存者从起病至病毒排出的中位时间为20.0天（IQR 17·0–24·0），但非幸存者直至死亡仍可检测到病毒持续存在。该研究还发现，在严重新冠病毒感染中，病毒清除时间过长与死亡结局相关，而延迟抗病毒治疗是病毒长时间存续的独立危险因素。因此，有效的抗病毒治疗可改善新冠感染患者的预后[8]。
除此之外，随着对新冠防治理念的认识逐渐加深，COVID-19的管理不仅需要应对急性期症状的控制，还要重视对全身多器官、系统的长新冠症状的有效管理。近期，有关“长新冠”与新冠病毒持续存在之间的相关性也引发了更多关注和讨论。
在一些长新冠患者中，新冠病毒在急性感染后可持续存在于某些身体部位或组织中，从而导致慢性症状。尤其当患者存在免疫抑制或机体免疫功能低下时，将进一步促进新冠病毒的留存。而且随着时间的推移，病毒可能在患者体内发生突变，从而导致一系列症状，甚至引起新的部位和感染症状的发生（图3）[6]。
图3 966例新冠疑似病例和确诊病例受访者在7个月后仍然存在的最常见症状
因此，为了更高效地改善COVID-19患者急性症状，防止感染带来的长期持续损伤，并降低长新冠发生风险，早期、足量抗病毒治疗是有效新冠防治的关键策略。在COVID-19的早期阶段，机体免疫反应受到抑制和病毒载量增加，因此一旦诊断，应最好尽快给予抗病毒治疗，以便在早期阶段显著降低病毒载量[9]。
作为我国首个自主研发、具有完全自主知识产权的抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂，先诺特韦片/利托那韦片于今年顺利获批上市。
图4 先诺特韦片/利托那韦片
基于首个针对中国人群感染奥密克戎毒株的 II/III期临床研究，结果证实，
先诺特韦片/利托那韦片展示出良好的抗病毒疗效及安全性
。该研究纳入了有症状的轻中度COVID-19患者、年龄≥18岁、新冠病毒首次感染≤5天且症状发作≤3天的1208例受试者，主要终点为从首次给药至11种目标症状首次持续恢复（症状评分均为0且持续2天）的时间，次要终点包括病毒学指标等。

*11种目标COVID-19症状包括咳嗽、鼻塞或流涕、咽痛或咽干、呼吸短促或呼吸困难、头痛、感觉发热或发热、寒战或颤抖（或畏寒）、肌肉或全身疼痛（或酸痛）、恶心、呕吐、腹泻。
研究结果显示，相较安慰剂，先诺特韦片/利托那韦片显著缩短11种目标症状首次达到持续恢复时间约1.5天。其中重症高风险亚组人群显著缩短约2.4天，48小时内用药亚组人群显著缩短约2.5天。同时，受试者病毒载量呈现快速、大幅下降。用药后第5天，病毒载量对比安慰剂最大下降幅度超96%；核酸转阴时间较安慰剂组缩短约2.2天。此外，在安全性方面，先诺特韦片/利托那韦片组合包装组与安慰剂组不良事件发生率相似，具有良好的药物安全性和耐受性。
图5 先诺特韦/利托那韦可使11种COVID-19症状消失时间缩短1.5天
图6 先诺特韦/利托那韦在伴有进展为重症高风险的人群中疗效更显著
图7 先诺特韦/利托那韦可显著缩短核酸转阴时间
图8 前14天各时间点SARS-CoV-2病毒载量自基线变化
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该研究证实了先诺特韦片/利托那韦片在加快患者症状恢复和缩短新冠病程中的充分疗效获益，同时体现了在快速降低病毒载量方面发挥的疗效优势。
先诺特韦片/利托那韦片在临床研究中的优异表现，为其在新冠病毒治疗中的临床应用奠定了证据基础，其获批上市为国内抗新冠病毒治疗带来了更具可及性且安全有效的药物选择，也为新冠感染防治以及长新冠的预防管理带来了有力武器。尤其是针对免疫功能低下的患者群体，先诺特韦片/利托那韦片良好的抗病毒效果或将进一步减少新冠病毒持续存在带给患者的远期损伤。
总结
新冠病毒经由上呼吸系统进入人体，并在呼吸道中繁殖。感染患者在急性感染期后会出现不同症状，涉及全身多个器官。其症状可能持续很长时间，对呼吸系统、心血管、胃肠道和中枢神经系统均产生持续的有害影响。
患者体内新冠病毒的留存，或导致患者急性感染症状迁延，甚至可能导致长新冠的发生。早期、足量抗病毒药物治疗，是践行有效新冠病毒防治管理的关键。尤其针对机体免疫功能低下的患者，尽早使用抗病毒药物可以抑制病毒复制，有效控制急性感染期症状，同时降低新冠病毒对人体器官和系统的长期影响。
先诺特韦片/利托那韦片作为我国首个创新、原研小分子抗新冠病毒药物，能够加快COVID-19患者的症状恢复、缩短其病程并高效降低病毒载量，是COVID-19防治管理中安全有效的药物选择。
参考文献：
1.https://mp.weixin.qq.com/s/I-ecAvqub176GJ1K_P4bZg
2.SteinSR,RamelliSC,et,al.SARS-CoV-2 infection and persistence in the human body and brain atautopsy.Nature.2022Dec;612(7941):758-763.
3.Griffin DE. Why does viral RNA sometimes persist after recovery from acute infections? PLoS Biol. 2022 Jun 1;20(6):e3001687.
4.StehlikP,AlcornK,et,al.Repeat testing for SARS-CoV-2 : persistence of viral RNA is common,and clearance is slower in older people.MedJAust.2021Jun;214(10):468-470. 
5.Aldhaeefi M, Tahir Z, Cote DJ, Izzy S, El Khoury J. Comorbidities and Age Are Associated With Persistent COVID-19 PCR Positivity. Front Cell Infect Microbiol. 2021 Apr 6;11:650753. 
6.Proal AD, VanElzakker MB. Long COVID or Post-acute Sequelae of COVID-19 (PASC): An Overview of Biological Factors That May Contribute to Persistent Symptoms. Front Microbiol. 2021 Jun 23;12:698169.
7.Wong LR, Perlman S. Immune dysregulation and immunopathology induced by SARS-CoV-2 and related coronaviruses - are we our own worst enemy? Nat Rev Immunol. 2022 Jan;22(1):47-56.
8.Zhou F, Yu T, ,et,al.Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1054-1062.
9.Li G, Hilgenfeld R, Whitley R, De Clercq E. Therapeutic strategies for COVID-19: progress and lessons learned. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jun;22(6):449-475.
*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
撰稿 | 温镇成

编辑 | 邢亚琳
审校 | 刘刚
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