目前，美股市场共有6家TCR疗法上市企业，在生物医药指数两年腰斩的背景之下，TCR疗法企业的市场表现却极为悬殊，Immunocore的股价创下了新高，Alaunos跌成了毛票，TCR2则选择卖掉公司，是什么原因导致TCR疗法企业冰火两重天的表现？
我们认为在加息环境下，市场更加青睐销售业绩较好的Biotech公司，而Immunocore则是此类企业的代表之一，而其他表现不好的TCR疗法企业则各有千秋：
●Adaptimmune：研发进度慢，药物多次推迟上市时间，导致现金消耗多；
● TCR2：临床数据不佳，管线调整无起色，导致股价长期下跌；
● Immatics：临床数据不错，但管线比较早期，不是当前资本青睐的对象，需要等待市场环境的改变。
Immunocore：涨幅超200%的逆行者
作为TCR疗法领域的龙头企业，Immunocore可以说一己之力扛起了行业希望，其核心药物Kimmtrak于2022年1月获批上市，是首款获批上市的TCR疗法药物。
鉴于在不可切除性或转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）方面的良好效果与安全性，上市之前，Kimmtrak已获得美国FDA的突破性疗法认定、快速通道资格、孤儿药资格、以及优先审评资格。
上市之后，Kimmtrak的表现不负众望，目前已经在30多个国家获批，药物销售额持续放量，去年四季度销售额5100万美元，环比增长26.24%，上市第一年就创下了1.411亿美元的业绩。由于受到市场的欢迎，Kimmtrak在美国的定价为40万美元/年，接近CAR-T细胞疗法的定价。
Kimmtrak出色的销售业绩推动着Immunocore的股价在医药行业寒潮之下一路逆行，2022年实现了66.68%的涨幅，同时也创下了公司自上市以来的股价新高，如果从2022年1月的低点计算，则在一年内的股价上涨超200%。
Kimmtrak的优异表现一定程度上验证了Immunocore的核心技术平台：ImmTAX。ImmTAX是基于TCR改造的一个双特异性平台，具备作用时间长，浸润能力强，靶标范围广等优势，支撑公司在肿瘤、感染性疾病和自身免疫病三大疾病领域的布局。
凭借ImmTAX技术平台，Immunocore获得了基因泰克、葛兰素史克、礼来等大药企的合作，在一级市场上，Immunocore也是受到追捧，2015年就完成了礼来、Fidelity等机构参与的高达3.2亿美元的A轮融资，创下了当时欧洲药企最大规模的融资记录。
上市前，公司累计获得了5.65亿美元的融资，不乏比尔及梅琳达·盖茨基金会、泛大西洋资本集团、贝莱德、RTW等知名机构，也吸引了建银国际、药明康德、宏瓴资本等华资背景机构的参与。
目前，Immunocore除了继续推进Tebentafusp在晚期黑色素瘤方面的2/3期临床试验外，还与Gadeta达成合作，开发首个用于实体瘤的γδ-TCR疗法。
Adaptimmune与Tcr2合并：
强强联合，还是抱团取暖？
与lmmunocore专注于可溶性TCR技术不同，Adaptimmune专注于细胞TCR治疗技术。依托其独有的Spear-T细胞技术，是最早将TCR-T疗法推进临床试验的Biotech公司。
目前，Adaptimmune进入临床阶段的是两个针对MAGE-A4靶点的药物：afami-cel和ADP-A2M4CD8。其中afami-cel已经完成了三期试验，于去年四季度开始向FDA递交治疗滑膜肉瘤的上市申请（BLA），预计今年年中完成递交。另一款药物是下一代TCR-T疗法ADP-A2M4CD8，目前在卵巢癌、膀胱癌、头颈癌等多种实体瘤治疗方面推进临床一二期试验。
Adaptimmune的技术也先后得到葛兰素史克、安斯泰来、基因泰克等大药企的认可，建立了合作开发的关系。
Adaptimmune的股价在过去两年的跌幅达75.41%，主要原因是：
●研发进度慢。主要资产afami-cel在递交上市进度方面较为拖拉，此前给出的预期是2021年上半年申报BLA，2022年上市，目前进度已经大为落后。
● 临床试验数据存在瑕疵。afami-cel此前发布的数据中，药物疗效的持久性存疑，入组患者中存在细胞因子释放综合征的现象，加剧了市场对药物能否获批的担忧。
● 适应症市场想象空间不足。滑膜肉瘤的发病率为2.75人/10万人，全美每年新增病例不足800人，作为一款二线疗法，afami-cel的销售潜力难以突破1亿美元。虽然首个适应症更重要的是对技术平台的验证，但在加息的环境下，市场还是更为青睐销售潜力大的药物。
除了上述问题降低了市场对公司的预期之外，近半年以来，已有两家合作方宣布与Adaptimmune终止合作：
● 2022年10月， 葛兰素史克向Adaptimmune退还了靶向NY-ESO的TCR-T疗法的全部权益；
● 今年4月，安斯泰来宣布终止了与 Adaptimmune的TCR-T疗法研发合作，此前该合作项目总金额达8.975亿美元。
在遭遇了资本寒冬和研发不利的挫折之后，尽管公司另一款药物ADP-A2M4CD8在多个实体瘤方面的临床一期数据优异，公司还是选择在去年11月宣布裁员25%。
TCR2 Therapeutics是由德国著名免疫学家Patrick Baeurle博士创立的TCR-T疗法企业，成立于2015年，在一级市场累计获得了1.69亿美元的融资，投资人包括通和毓承、高瓴资本、海通国际、Redmile、ArrowMark、MPM Capital等知名机构，并于2019年上市，融资规模达8600万美元。
公司的TRuCTM技术平台可以绕开HLA匹配，降低细胞因子综合症的概率。由于公司核心资产gavo-cel早期数据表现优异，TCR2择机在2020年和2021年分别融资1.24亿和1.4亿美元，融资价格分别为15.5美元和30.5美元，这两次融资将成为公司日后的救命稻草。
2021年9月，TCR2发布了gavo-cel的1/2期数据，未能达到临床试验终点，股价也是在宣布数据当日暴跌36.45%，此后股价一蹶不振，在两年内跌去94.96%，今年1月，TCR2宣布了20%的裁员。
3月6日，Adaptimmune宣布与Tcr2合并，预计合并在二季度完成，Tcr2的股东将拥有合并后公司约25%的股份，Adaptimmune股东将拥有约75%的股份。
Adaptimmune收购Tcr2的动机，不少专业人士认为既不是为了Tcr2的技术，也不是为了Tcr2的生产设施，而是Tcr2的现金。在宣布合并时，Tcr2的账上现金有1.49亿美元，而Adaptimmune的账上现金仅供自身运营到今年四季度。
为了给即将上市的afami-cel提供商业化资金，以及推进其他管线的研发，Adaptimmune需要更多的资金支持，加息环境下的融资难以及Tcr2的充足现金或许是Adaptimmune主要的收购动机。
如果一切顺利，明年将会是Adaptimmune的收获期，不仅有afami-cel上市审批结果，ADP-A2M4CD8、gavo-cel等药物的中晚期数据也将在明年发布。
Immatics：股价处于历史低位
Immatics是一家德国的TCR疗法企业，旗下拥有两个独特的技术：基于TCR开发的免疫细胞疗法ACTengine技术和基于TCR开发的双特异性抗体的TCER技术，同时公司的细胞疗法生产平台，可在6-10天内就可以完成T细胞的基因工程改造和生产。
Immatics既有基于过继性细胞疗法（ACT）的管线，也有基于双结合靶位TCR（TCER）的管线。在ACT管线方面，既有自体细胞疗法，也有异体细胞疗法，其中异体TCR-T细胞疗法IMA301将TCR转进取自健康人的γδ T 细胞，γδ T 细胞具有内生的抗肿瘤活性，能够天然的浸润到肿瘤中。TCR疗法的领军企业Immunocore除也在近期与Gadeta达成合作，开发用于实体瘤的γδ-TCR疗法。
在TCER管线方面，Immatics在开发TCR双抗疗法IMA401，而Immunocore最成功的药物Kimmtrak也是TCR双抗疗法。同时，公司药物IMA203在去年10月发布的1b期临床数据不错，一度被视为下一个Immunocore。
Immatics与Genmab、安进、Morphosys、罗氏、新基等多家合作伙伴联合开发过继细胞疗法和双特异性抗体，其中百时美施贵宝先后在2019年、2020年和2022年三次与公司达成合作，合作领域分别涉及TCR-T疗法、双特异性TCR与γδ T细胞疗法。
然而，由于Immatics的管线均处于早期，当前的市场环境更为青睐具有晚期管线或上市药物的Biotech，Immatics的股价在近两年跌去53.26%，目前仍处于上市以来的最低价格附近。
鉴于公司的发展潜力，2022年10月，Immatics完成了1.1亿美元的增发融资，受到了EcoR1 Capital、Perceptive Advisors、Rock Springs Capital、RTW Investments、Samsara BioCapital、Sofinnova等多家知名机构的支持。
随着联储加息步入尾声，Immatics是下一个Immunocore，还是下一个TCR2，相信临床数据会给出答案。
*封面来源：123rf
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