4月25日，美国 FDA通过加速审批路径批准了渤健（Biogen）公司治疗具有超氧化物歧化酶1突变的肌萎缩侧索硬化（SOD1-ALS）的反义寡核苷酸（ASO）疗法 Qalsody（tofersen）上市。这是 FDA 首次基于生物标志物在加速审批路径下批准用于治疗 ALS 的药物。
“今天标志着 ALS 研究的一个关键时刻，因为我们首次达成共识，认为神经丝轻链蛋白可以作为替代标志物，合理预测针对 SOD1-ALS 的临床疗效。”Biogen CEO Christopher A. Viehbacher称。
ALS的治疗药物十分有限，最广泛使用的药物利鲁唑（Riluzole）、2017年获批的新药依达拉奉（Radicava），和Relyvrio（AMX0035），获批都是基于它们在功能或生存方面的益处，但这些药物也并没有显著改变疾病的进程。
神经丝轻链（NfL）作为神经退行性疾病的生物标志物已获得广泛关注。当神经细胞受损时，NfL在大脑和脊柱周围的血液和液体中的含量会升高。在Biogen的研究中，服用tofersen的患者比服用安慰剂的患者NfL显著下降，Biogen以此为替代终点，这也是tofersen获得加速批准的重要原因，也是FDA对CNS疾病药物的一次改革尝试。
在ALS领域，产业界已经为找到一个预测疗效和疾病进程变化的生物标志物等待了30年，产业人士期望，这是生物标志物和精准医疗驱动ALS疗法开发时代的开始。
FDA对CNS开绿灯早有迹象
tofersen最初由Ionis Pharmaceuticals发现，Biogen于2018年签订了一项协议获得该药授权。该药与SOD1 mRNA结合，使其被核糖核酸酶降解，从而减少SOD1蛋白的产生。
本次获批上市主要是基于健康志愿者中的I期临床试验、I/II期多剂量爬坡(MAD)临床试验、III期临床试验VALOR以及开放标签扩展 (OLE)的研究结果，同时也包含了近12个月VALOR和OLE研究的整合结果。
结果表明，tofersen可以延缓和减少由SOD1基因突变引起的运动神经元病的疾病进展。虽然没有达到28周时显著临床改善的主要终点，但研究者在试验延长至52周时发现有运动和肺功能的显著改善。
尽管未达到主要终点，Biogen公司仍向FDA提交了该药物的加速审批申请。今年2月，FDA召集了顾问小组，收集有关tofersen的信息。
今年3月22日，Biogen和Ionis联合宣布，FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会以9：0的投票结果，一致支持考虑tofersen潜在的加速批准。tofersen对这种蛋白质的影响“相当有可能”预测临床疗效，这是加速批准的核心要求。
投票结果已经显示出了FDA的态度，tofersen的最终获批属于意料之中。FDA官员上个月写道，他们评估这类药物的方法是由FDA“与患者及其护理人员的互动形成的，他们描述自己愿意接受不那么确定的有效性，以换取更早获得急需的药物。”
“可以看到FDA在积极支持CNS药物的开发，按照常规节点来看的话肯定是批不过的。”宇测生物CEO严洁敏第一时间接受动脉新医药访谈时表示，“审评的临床药理学家和统计学家，可以看出两派在逐渐达成共识。另外，CNS疾病的整体趋势还是看预后功能，只看标志物改善不能算真正的患者获益。不过这两年FDA让我看到，他们开始不那么‘苛刻’了。”
宇测生物是一家致力于超灵敏生物标志物临床转化的公司，严洁敏认为这也和此前CNS审评的法案更新有关。“毕竟还是要给点希望的。”
2021年，FDA曾发布了一份最终指南，名为“评估CNS转移患者的癌症药物”，详细介绍了评估CNS转移患者治疗药物和生物制品的临床试验的最佳设计。
在指南中，FDA将脑膜转移（Leptomeningeal disease, LMD）视为影响整个中枢神经系统的疾病，根据临床症状诊断而没有影像学资料的LMD病人，应进行脑脊髓液生物标志物检查以支持LMD的诊断。
“这项指南和传统的临床入组方案比，提供了不一样的方法。因此未来临床做CNS诊断，脑脊液或血液标志物可以是量表、影像之外的一个特异性标志物。”
“有了tofersen作为上市先例，生物标志物能作为临床终点，意味着在随机双盲的过程中、以及阶段性入组时，都可以把生物标志物作为一个方向。药企和Biotech做临床试验的入组准确性、可对比性会提高，很多CNS药物的III期临床失败或II期临床效果不佳，都和本身的临床设计、入组条件有关。”严洁敏总结这一获批对CNS临床试验的价值和利好。
不过，FDA仍是在有限范围内的尝试，SOD1-ALS是ALS的一种罕见遗传性形式，大约2%的ALS病例与SOD1基因突变有关。
在CNS领域有多年经验的普百思生物创始人包杨欢表示：“约有10%的ALS患者有明确的致病基因突变，SOD1-ALS针对的就是其中的一种，用突变SOD1蛋白的减少作为评判标准，很容易理解。也就是说SOD1-ALS找了一个有明确突变的罕见病下手。”普百思生物致力于整合生物标志物、组学、影像等数据帮助预测CNS药物疗效。
更大的意义在于鼓舞产业
即使tofersen的获批还只是个小突破，但不可否认的是，给产业界带来了更多鼓舞。
首先，它会为CNS药物的审评审批拓宽道路，在FDA针对CNS药物更新的审批制度下，通过突破性认证、加速通道等制度获批上市的中枢神经系统药物可能会越来越多，对于一些做first-in-class CNS管线布局的企业来说，这会是个好消息。
其次，CNS新药开始从小分子靶向药向CGT药物演进。“我们陆续看到，针对阿尔茨海默病、帕金森等CNS疾病的细胞疗法开始出现，有的会选择用干细胞疗法替换掉受损的神经元，还有一些企业在做症状控制，比如Axsome研发的Auvelity，在治疗阿尔茨海默病的激越症状方面已经获得了FDA的突破性疗法认定。CNS疾病的治疗路径会越来越多，如果还能在病理学层面有所突破，将有望覆盖CNS治疗的全周期。”严洁敏解释道。
近两年，国内专注CNS领域的Biotech崛起，布局ALS领域的企业开始逐渐崭露头角，他们聚焦的研发方向更加多元，不论是改良型新药、小分子化药，还是新的modality上，都逐步迎来了一些进展。tofersen的获批，无疑会给他们带来更多机遇。
广州喜鹊医药研发的硝酮嗪是款I类化学创新药，目前已经在国内启动了II期临床试验，在美国启动了I期临床试验，旨在评估硝酮嗪片在ALS患者中的疗效、安全性以及PK特征等。据喜鹊医药总经理王玉强博士介绍，在ALS动物模型中，硝酮嗪可显著增加动物肌力，改善疾病引起的运动障碍以及有效延缓疾病的进展，其疗效优于仅有的两个上市药物利鲁唑和依达拉奉，具有成为新一代治疗ALS药物的潜力。
和誉医药的ABSK021是一款口服、高特异性、高选择性集落刺激因子-1受体（CSF-1R）拮抗剂，目前正在中国和美国开展肿瘤患者中的安全性、耐受性与药代动力学Ib期临床研究。临床前研究表明，抑制CSF-1R可延缓多种ALS动物模型中的疾病进展。初步临床数据已展现出ABSK021良好的耐受性、药代动力学特性及对靶点的有效抑制。此前，和誉医药与曙方医药达成合作。
南京百鑫愉医药专注改良型新药，研发了全球首款经舌下给药的治疗渐冻症新药“依达拉奉舌下片”，该药由百鑫愉和北京天坛医院共同开发，可解决依达拉奉口服难、吸收生物利用度低、不稳定易氧化的技术难点。
除了小分子化学药外，国内biotech在ALS的新的modality上也迎头赶上。
中美瑞康自主研发的小核酸药物RAG-17，在上个月获得了美国FDA的孤儿药认定。RAG-17是一款以SOD1为靶基因的双链小干扰RNA (siRNA），通过降低SOD1蛋白表达来治疗SOD1突变所致的ALS患者。前期多项在小鼠和大鼠ALS模型中完成的药效研究表明，RAG-17的治疗能够极其显著地延缓疾病发病时间、延长动物的生存时间和改善其运动功能。
此外，从清华大学科技成果转化而出的神济昌华，聚焦中枢神经系统疾病，凭借多年在ALS病理机制上的深入研究和创新治疗靶点，利用腺相关病毒载体（AAV）技术开发ALS基因治疗药物，目前已进入IIT筹备阶段。
同样，纽欧申医药也从AAV基因治疗入手进行ALS新药开发，目前，他们宣布与马萨诸塞大学医学院共同开展为期三年的肌萎缩侧索硬化症 (ALS)的基因治疗研究。
仍有更大的患者群体需关注和支持
此前，动脉新医药曾采访过一直与渐冻症做顽强抗争的京东前副总裁蔡磊，他如今已经成为了推动攻克渐冻症事业的核心灵魂人物。
在2019年确诊渐冻症后，蔡磊决心开启抗争渐冻症的事业。3年时间，他便建成了触达一万多人、以患者为中心的渐冻症数据平台，成立了4个渐冻症公益基金，运营着世界最大的渐冻症患者群。为了给渐冻症患者找救命药，蔡磊还建立了15人规模、信念坚定的科研团队，推动了50多款渐冻症药物管线。
对于tofersen的获批，蔡磊告诉动脉新医药，“我们要向医药公司致敬，毕竟让这个百年没有什么新药的渐冻症领域，在2%的小范围内有了治疗希望。”
他说，这是对渐冻症患者群体的激励，但是渐冻症新药的研发仍然任重而道远。“现在渐冻症最难的问题在于，依然有90%以上的患者是散发的，找不到明确的基因突变和病因。希望这些患者群体的临床需求能够得到更多的支持与关注。”
*封面来源：123rf

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