Sharpless：“天下武功唯快不破”，看点击化学整的新活

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科研进展

If we do this the click chemistry way, there is no process chemistry. In the world of Kung Fu, speed determines the winner.

—— Barry Shaprless

（参考译文）如果化学反应都能以点击化学的方式进行，那就没有过程优化什么事了。正所谓“天下武功唯快不破”。

点击化学的工具箱中又多了一项新技术：磷-氟交换反应 (phosphorus fluoride exchange, PFEx)。这种反应使科学家们能够轻松地在一个磷中心上构建与氧和氮相连的产物。

受到自然界的磷酸酯连接方式启发，来自美国冷泉港实验室的约翰·摩西 (John Moses) 和美国斯克里普斯研究所的两届诺贝尔奖获得者巴里·夏普莱斯 (Barry Sharpless) 为他们之前的硫-氟交换反应 (sulfur fluoride exchange, SuFEx) 创立了一个磷的版本：PFEx。

Just one step to the left and the world is different.

—— Barry Shaprless

（参考译文）向左一步走（元素周期表左移一个元素），世界便不同。

点击化学领域的工作为 Sharpless 赢得了第二个诺贝尔化学奖。这是一类高可靠性、高产率和非常干净的化学反应，能将小分子化学单元迅速地结合到一起，例如铜催化的叠氮化物-炔烃环加成反应。

作为 DNA、RNA 和 ATP 中的连接单元，磷酸酯键普遍存在于生物分子中；现有的磷酯键制备方法通常采用含有 P–Cl 键的亲电子试剂的亲核交换，但这些亲电子试剂容易发生过度取代和降解。

与上述方法不同的是，PFEx 反应利用了 P–F 键比 P–Cl 键更短的键长和更高的稳定性，从而得以获得更好的反应性。在路易斯碱的催化下，含有多根 P–F 键的分子与引入的芳基醇、烷基醇和胺亲核试剂发生了高效的交换反应。通过这种方式，四面体磷核被高选择性、顺序且快速地修饰到了 P–O 和 P–N 连接的官能团上。

Source: © 2023 Published by Elsevier Inc
通过“磷-氟交换 (PFEx) 反应” 可使含 P–F 键的起始原料与醇（或胺）反应生成 P–O 键（或 P–N 键）的加合产物

特别地，PFEx 反应是在温和条件下进行的，而且与其它的点击化学反应是“正交”的关系（即互不影响 - 小编）；如此，这一新方法能按照 Moses 和 Sharpless 所称的“近乎完美”的方式与现有的化学反应“和谐共处”。

Source: © 2023 Published by Elsevier Inc
“磷-氟交换 (PFEx) 反应” 可以与其它点击化学反应“正交”发生，例如氟-硫交换 (SuFEx) 反应和铜催化的叠氮化物-炔烃环加成

然而，研究人员们指出，PFEx 所需的有机氟磷酸酯化合物含有的一些官能团也存在于神经毒剂中，因此想要尝试使用这一技术的任何人都需遵循严格的安全操作规范。

“这一成果不仅让我们有了合成多种类型的含 P–F 键化合物的能力，而且还很好地展示出它们的化学反应性，这使得点击化学在合成应用中拥有了巨大的拓展潜力”，来自美国加州波莫纳学院 (Pomona College) 的合成化学家 Nicholas Ball 说到。“跟随 SuFEx 的脚步，[Sharpless 和 Moses] 激发了我们对磷化合物的想象力和好奇心。”

研究人员们表示“点击化学反应”的高速性可以减少他们在合成上花费的时间，使他们能够更专注于筛选分子的毒性和功能。“如果化学反应都能以点击化学的方式进行，那就没有过程优化什么事了”，Sharpless 补充到，“正所谓“天下武功唯快不破’”。