我们可以从进化的角度来理解衰老,以解释如下问题:如果进化就是适者生存,那么衰老这种渐进性的退化过程究竟适应了什么,有什么好处呢?为什么衰老这个问题存在着多样性?目前有几种理论可以解释其中的原因,如突变积累理论、拮抗性多效理论等,但真实世界中的生物学并不存在放之四海而皆准的假设。衰老更像是一种进化上的疏忽,背后有不同的机制。
撰文 | 德鲁·斯蒂尔
翻译 | 张文韬、王曦
衰老自人类诞生以来就困扰着我们。我们发现衰老(几乎)无处不在。大到类似我们的哺乳动物,小到昆虫、植物,甚至像酵母那样的单细胞生物,都会衰老。衰老看起来是生命体一个普遍的退化过程。这并不奇怪——在生物学之外,时间久了,机器会磨损报废,建筑会毁坏倒塌。凭什么生命就能独善其身呢?
问题是,我们如何将衰老与进化统一起来?如果进化就是适者生存,那么衰老这种渐进性的退化过程究竟适应了什么,有什么好处呢?另一个大问题是,为什么衰老这个问题存在着多样性。目前已知寿命最短的成年昆虫是一种蜉蝣,它的雌虫会在5分钟内完成出现、交配、产卵和死亡的一生;而寿命最长的脊椎动物(像我们人类一样有脊椎的动物)是格陵兰鲨,已知年龄最大的雌性估计有 400 岁。为什么老鼠的寿命只有几个月,黑猩猩可以活几十年, 而一些鲸类却可以活几百年?如果衰老是一个生命损耗的过程,为什么不同动物的衰老进程的时间尺度差异如此之大?
“衰老的进化”听起来像是一个悖论,但幸好我们仍然可以从进化的角度理解衰老。理解这一点不仅是进化论课程中的小练习(尽管这是一个很有吸引力的理念),也不仅是尝试调和生物学上的两种明显泾渭分明的不同法则(尽管这非常重要)。更重要的是它让我们深入了解什么是衰老,什么不是,以及我们如何应对衰老。
衰老的统计学定义
我们首先需要重新定义,究竟什么是我们所说的衰老。我们不会先介绍衰老的生物学定义,而是会尝试从统计学角度来定义衰老:衰老是一种随着时间推移而增加的死亡风险。不管是动物、植物还是其他生命形式,随着年龄增长,它们的死亡风险不断增加,这个过程就是衰老;而某些死亡风险保持不变的特殊生物,如加拉帕戈斯巨龟,则不会衰老。我们清楚地看到,人类年龄每增长 8 岁,死亡风险会增加一倍,这从统计学角度定义了我们的衰老速度。我们可以用这个统计学定义从进化层面来理解衰老。不管是爬上脸庞的皱纹还是增加的心脏病风险,都是随之而来的表象或形式。
有些人习惯用最底层的物理学原理而非生物学过程来解释衰老。“这就是热力学第二定律,熵总是倾向于增加”,换言之,这个世界上的东西都会随着时间推移而变得混乱,最终崩解。然而,这个论点是有缺陷的,因为它忽略了热力学第二定律的一个关键前提:仅适用于封闭系统。如果你与环境隔离,没有物质和能量的交换,那么你能做的努力只有推迟而无法改变自己的命运,最后尘归尘,土归土。但如果你不是孤立的,你就可以从周围环境摄入能量,并利用能量为生命注入新的动力源泉。这听起来可能很深奥,但实际上很简单——因为动物可以通过进食获得能量,植物可以将阳光转化为食物,它们就可以自由使用这种能量进行各种生物和生化过程,回收利用、移除或取代正在退化的关键成分。动物并没有受到过度简化的热力学定律的束缚,反倒是进化出了不可思议的自我修复能力。有些动物,如蝾螈,在失去部分肢体后能够完整地再生。这听起来像聚会上的魔术一样不可思议,但如果我们从微观尺度上看,包括你在内的所有生物体内都时刻发生着这样的现象,只是可能看起来没那么引人注目。当细胞、细胞里的细胞器以及组成它们的分子损坏或分解的时候,我们的身体会及时清除掉这些被破坏的结构,并制造出全新的元件来取代它们。无数的分子机器一刻不停地工作,维持生命体里的各级复杂结构,消除已成为“垃圾”的破损细胞,从而维持机体的完整性。在人体内,这样的过程几十年如一日地持续,永不停息。只要有摄入能量的保障,理论上这种修复行为的效率并不会随着时间的推移而下降。那么,为什么进化不能继续提高这种自我修复的效率,让机体永远完美无缺呢?
什么驱动了衰老?
阿尔弗雷德·拉塞尔·华莱士可能是第一个提出衰老的进化理论的学者。1865年至1870年间,他在笔记中写道,年老的动物“消耗营养……对它们的后代是一种伤害”,在食物有限的环境下,过多的老年动物四处寻找并消耗有限的资源,会使得他们的后代更难以生存。华莱士总结道,“因此,自然选择将年老的动物淘汰了”。动物有生命终结的期限对物种来说是更合适的选择,这样才能保证后代成长和不断繁衍的空间。一位名叫奥古斯特·魏斯曼(August Weismann)的生物学家也独立提出了类似的理论,即生物的寿命受到“整个物种需求”的限制。
任何基于群体利益高于个体利益的理论,包括这一理论,都存在一个致命的缺陷。这种论述被称为“群体选择”,即动物的行为不考虑自己的利益,而优先保障所在群体(通常是整个物种)的最佳利益。但这种论述实际上是很有问题的,因为群体选择需要达成一种不稳定的“休战协议”。如果每一个动物都了解并认同变老有利于整个物种的利益,那就将是一个共赢的局面,然而只要其中一个个体出生时携带有稍微长寿一些的基因,这个微妙的平衡就会被打破。那个具有稍长寿命基因的“自私”动物会比利他主义的动物更具竞争力:当群体里大多数动物死去,为其他同伴释放生存资源时,“自私”的动物就会消耗这些资源,从而活得更长一些——也许长到在其死亡前再增加一个后代。这个额外的后代会使得长寿基因在种群中扩散开来,最终具有这种“自私”的长寿基因的动物将在群体中占主导地位。随着时间的流逝,这样的状况会延续几代,甚至会出现更加“自私”的个体,寿命更长,竞争力更强。这时,衰老就不再是一种进化优势。尽管单个动物的寿命更长不利于整个种群,但进化会积极选择对抗衰老的策略。
群体选择这种论述在现代进化生物学中已经失宠,因为无论你选择什么特质,这种状况都会不可避免地出现。自私的基因几乎总会创造自私的生物,它们会依靠自私的基因战胜利他主义的同类,最终占据群体里的优势地位。
所以,我们现在认为衰老并不是为了整个物种的利益而进行功利主义计算后的高尚举动,它并不是自然选择的目的,而是被自然选择忽略的结果。这种对进化的调控是通过传染病、捕食者或从悬崖上坠落等外在因素引起的死亡风险(可以被统一称为外源性死亡)实现的。与之相对,内源性死亡是动物自身身体出错的结果,比如癌症。20 世纪中叶的进化生物学家意识到了外源性死亡的重要性,这也奠定了我们现在对老龄化如何演变的理解的基础。
让我们拿生活在一个岛上的动物举例。岛上的生活是有风险的,假设每年捕食者和传染病会造成 10% 的外源性死亡率,即每年会有 10% 的动物死亡,那么,这些动物中的 90% 有机会过一岁生日,而 81% 的动物有过第二次生日的机会……但只有35%会活到 10 岁,只有不到 1% 能活到 50 岁。尽管你不太可能找到年纪更老的动物,但在这种情况下仍然没有出现真正意义上的衰老。这是因为我们对衰老的定义是死亡风险随着时间推移而增加,而这里的死亡风险是恒定的 10%。这里的动物不管出生了多久,它们的内源性死亡率都是零。我们总是把进化称为“适者生存”,但进化关注的远不止生存,繁衍更为重要。从进化的角度看,一个生命体的人生清单里只有一件事情:生孩子。动物拥有增强繁衍能力的突变,意味着它们会有更多的孩子,而这些后代也携带着增强繁殖能力的突变。这样经过几代的繁衍,它们会比那些没有突变的动物生更多的孩子,从而逐渐在种群中占据主导地位。让我们再回到前面危险岛屿的例子上,这次我们将考虑动物的繁衍问题。哪怕这些动物终生具有繁殖能力,但到目前为止,大多数繁殖都会在动物年轻的时候进行,因为大多数动物在到达真正生理意义上的衰老之前就已经死亡了。由于繁殖大多在动物年轻时进行,影响动物在老年时期繁殖的因素就没有太大意义了。在动物50岁时将其繁殖能力提高一倍并不会让其获得任何进化优势,因为它可能活不到将其后代数量翻倍的时间。反过来,一个3岁时就获得生殖优势的动物可能在未来 3 年里仍然生存并大量繁殖。这种优势意味着它将拥有更多的后代,这是一种在进化上的巨大优势。
生殖能力的提高可能有许多不同的表现形式,比如理论上每胎生出的崽更多、生每一胎的间隔时间更短,有更大的喙去获取更多食物、抚育更多后代,或者拥有更强的生存能力从而生出更多的孩子。不管是哪种形式,在幼年动物身上赋予进化优势带来的影响都是巨大的,因为它们很有可能存活下去,并将这些优势基因传给下一代。相比之下,进化很难影响年长的动物,因为它们预计的存活时间太短,不太可能生育后代传递基因。这才是衰老真正的根本原因——进化无法保持年老动物对环境的适应力,因为它们不太可能生孩子。请记住,上述这一切其实与机体衰老本身是无关的,单纯只是因为外源性死亡因素使得老年动物的数量更少。因此,驱动衰老进化的关键因素竟然是动物因衰老以外的其他风险而死,这有点儿违背我们的直觉,但事实恰是如此。
突变积累理论
接下来的一个问题是,这种进化的负向调控是如何实现的。首先要提到一种被称为“突变积累理论”的机制。我们都知道,DNA 是生物体内的遗传密码,生命活动的建立和维护都依赖DNA 中的遗传信息。突变是对DNA 序列的改变。从进化的角度说,我们都是突变的个体。虽然我们的DNA一半来自父亲,一半来自母亲,但我们每个人的DNA 序列里一般都携带 50~100 个突变,既不同于母亲的DNA,也不同于父亲的DNA。这些突变中的大多数都没有产生任何效果,它们存在于我们基因组DNA 的内部,不会对我们的生存概率产生实质影响。也有极少数的突变会对生命体产生积极或消极的影响:产生积极效应的突变会提高生存概率或繁殖能力,从而更有机会被传递到下一代中;而产生消极效应的突变则恰好相反,随着时间推移会被进化淘汰。假如有一些随机出现的突变会让动物在50岁时就自发死亡,这看起来是非常糟糕的不利因素,但实际上的影响并没有那么大,因为携带这种突变的动物里有 99% 以上都在突变发挥致死作用前就由于别的因素死亡了。于是,这类型的突变就很可能留在群体的后代中——并不是因为它是好的突变,而是因为动物高龄时进行的自然选择力量不够强大,无法剔除这种突变。相反,如果突变导致动物在两岁这种具有高存活率和生殖能力的时期死亡,进化就会非常迅速地剔除这种突变。因为自然选择的力量在动物的生殖年龄及之前的时期非常强大,所以具有这类突变的动物很快就会被没有突变的“幸运儿”所淘汰。因此,有些突变即便对生命会造成不良的影响,但它们只要在动物年龄足够大、完成繁殖后才发挥作用,就能够在群体里累积下去。根据这个理论,衰老并不是动物群体对环境的适应,只是进化对这类突变无能为力的结果。这种理论有一个完美的例子就是亨廷顿病,它启发了数学家和生物学家J. B. S. 霍尔丹提出了这个有关自然选择的“力量”会随着个体年龄增长而减弱的解释。
亨廷顿病是一种由单基因突变引起的神经系统疾病,患者通常在 30~50 岁间出现症状,大概在确诊 15~20 年后死亡。正如前述,史前人类的预期寿命也就在 30~35 岁间。从进化的角度来看,40岁才出现症状、55岁后引发死亡风险的亨廷顿病,对那时的人类寿命并没有太大的影响。在那样一个远离现代文明的时期,30~35岁的人可能早已有了几个孩子,他具有的生殖寿命也已经不长了。即便是在现代社会,亨廷顿病患者在死于这种疾病前也很可能已经生下了自己的孩子。因此,就算亨廷顿病是一种致命的神经疾病,它至今仍然在人类群体以很少的数量遗传下去。
亨廷顿病是单基因突变导致个体在生殖以后的年岁里遭遇非常糟糕的不良效应的例子,可以很好地说明具有致死效应的突变如何在人类群体里意外累积。不过,虽然单基因的例子比较容易说明问题,但在正常衰老进程中,更可能发生的是多个不同基因的累积效应,这些基因可能是单独发挥作用,也可能是打组合拳,在我们完成生殖以后削弱我们的生存概率。一些致命突变在基因库中随机发生,只是让我们先完成繁殖后再发挥终结生命的作用,从而逃脱了进化的自然选择。综合起来,这些被进化忽视的不完美基因,正是让我们衰老的部分过程背后真正的决定性因素
但是,衰老也不是偶然的随机事件。进化除了对你完成生殖繁衍以后的健康漠不关心外,还会去做一些更残酷的事情:用你未来的健康换取更强的生殖能力。进化可以用奔跑能力、身高、毛发颜色等一切去交换更多的后代。无论是行动更快还是更慢、身高更高还是更矮、外观更灰暗还是更艳丽、寿命更长还是更短,进化都无所谓,只要能提高整体生殖的成功率,进化就会欣然接受。
生存与死亡的平衡
那么,进化如何协调动物生存能力的下降乃至死亡与繁殖能力间的权衡呢?答案是基因本身通常具有多重特性。现代遗传学发现,基因并不是一种类似“光荣孤立”(splendid isolation)的存在,它并不会只编码生命体的一种特征。它们往往在生命体发育的不同时间和身体的不同部位具有不同的功能,并相互作用,形成复杂的网络。当听到有人谈论一个基因会产生多种复杂特性时,你可能会不太相信。即使是像眼睛颜色这样简单的特征,实际上也受到许多不同基因的控制。这些基因同时也具有其他多种功能,比如影响头发和皮肤的颜色,甚至很可能以我们未知的方式在其他生命活动中发挥作用。生物学把单个基因的多功能性称为“基因多效性”。
另一种有关进化和衰老的理论被称为“拮抗性多效”。基因具有多种作用,在生命的早期帮助生殖,但随着动物年龄的增长却引发了坏的效果。做一个假设,岛上栖息的动物发生突变,增加了动物在 30 岁以上死亡的风险,但会使它比原来提前一年达到生殖成熟期。那么,与没有发生这种突变的动物相比,这种突变的携带者的数量将迅速增加。与更强大的生殖能力相比,30 岁后增加的存活风险实在不值得一提。这种繁殖上的优势将累积到幼年动物身上,使得它们中的绝大多数在还活着的时候就多了一年繁殖时间。偶然发生的突变在生命后期会引发负面影响,根据突变积累理论,它们会在群体中遗传积累,但还不止如此。这种突变如果能够促进整个群体的繁殖,则会被进化主动地选择。你会希望用年迈时的多少年寿命换取年轻时所具有的活力?进化可不管幼时的少不经事和老年人的睿智,它对这个问题的回答是,在生命的世代中进行优化,最大限度地提高群体繁衍的成功率。
“拮抗性多效”基因的行为有点儿抽象。为什么更快地达到生殖成熟会导致生物体更早死亡?为了更形象地描述,我们引入了第三个也是最后一个与进化相关的衰老理论,即所谓的“一次性体细胞理论”。它源于一个在自然界和日常生活中都普适的原则:世界上没有免费的午餐。回想一下我们是如何反驳用热力学解释衰老的:动物和植物可以从环境中获得修复和维持机体的能量。单纯从物理学来看,只要愿意牺牲一些我们获取的能量(比如通过长时间的狩猎和采集)去对抗时间和熵的消耗,我们完全不需要经历衰老。
无论是生物学里还是神话里的“不死之身”,总是要付出代价的。在生物学中,要长生不老不需要愚昧地对神做出牺牲,而是需要一直维护身体。维护身体需要能量,而增长肌肉以从掠食者口中逃脱,建立免疫系统来对抗疾病,或者更快地性成熟以在死亡前繁衍后代同样需要能量。
“一次性体细胞理论”的观点是能量是有限的,需要在包括生殖和对抗衰老在内的不同任务之间分配。体细胞是生物学家对除卵子和精子等生殖细胞以外的身体细胞的总称。从进化的角度来看,你的身体只是精子这类生殖细胞或后代的容器,这种视角可能会令人沮丧,但目前的主题是:繁殖上的成功等同于进化上的成功。你的体细胞是可以被消耗的,因为你的后代才是最重要的。这意味着,对生殖细胞的关照是头等重要的大事,所以所有生命体都将它们置于能量消耗的最优先层级。目前还不清楚有多少能量被消耗在维护体细胞上。和之前的理论一样,进化真正关心的是你能否坚持到足以把你的基因传递给后代的时候。
如果一个生命体可被消耗的能量是有限的,进化是更愿意把能量花在保持生命体的身体状况还是快速繁衍后代上呢?进化将计算整个群体的外在死亡风险。如果这个数字相当高,进化往往会选择后者,确保你的孩子比你活得久,而你的无用躯体将随着时间逐渐衰退(假设你活到了那一天)。因此,拮抗性多效实现的一种方法是通过突变降低了体细胞维持的层级,让你在年轻时生长得更快,但是当你不完美的躯体进入老年时,体细胞维持中的问题就会一一出现。
对比不同动物截然不同的寿命和繁殖策略,能让我们更好地理解上述这些理论如何发挥作用。考虑到进化相关的衰老和外在死亡风险间的密切关系,可以预期那些生活在更危险环境中的动物能够更快、更高效地繁殖,一旦完成繁殖,它们就会快速地步入衰老。
小鼠(野外活不过两年)和鲸(最长寿的哺乳动物之一)的比较也展现了衰老生物学里最著名的发现之一:动物的体积越大,它的寿命往往越长。为什么“大块头”的寿命更长?我们已经找到了许多不同的解释(或者我们颠倒了因果,毕竟长成“大块头”需要更长的时间),但是一个简单却重要的因素是,“大块头”更难被杀死或吃掉。
实际上,研究不符合这种体积–寿命相关性的物种,更有助于明确衰老与外在死亡风险之间的关系。为了保持尽可能公平,我们选取了体型类似的哺乳动物:体重约 20 克的小家鼠和成年体重接近30克的鼠耳蝙蝠。圈养的小鼠能活 3 到 4 年,而鼠耳蝙蝠有记录的最长寿命是 37 岁。巨大的寿命差异背后有什么秘密?一个明显的区别是,蝙蝠会飞而小鼠不会飞。并不是飞翔的乐趣让蝙蝠活得更长,而是远离地面使得它们远离掠食者的伤害。在空中,生存环境的威胁少很多,蝙蝠的外在死亡风险自然比小鼠要低得多。这意味着在进化过程中,突变更难被积累,拮抗性多效基因被自然选择的力量淘汰,损耗一次性体细胞的优势也逐渐丧失。
因此,与进化相关的衰老没有那么复杂,生物学家可以松一口气了。生活在危境下的动物逃脱了自然选择对优化后半生的基因的筛选,反而进化出了衰老,这听起来有些讽刺。这里只有一个小问题没有解决:简单地了解上述这些理论让我们感觉,所有物种都应该变老。那么,像加拉帕戈斯巨龟这种对衰老好像不敏感的动物如何解释呢?我们好不容易完成了一个闭环的推理:进化和衰老是可以相容的,那怎么会有不衰老的动物呢?
为什么有些物种几乎不会衰老?
物种不同的进化策略有可能会带来意想不到的衰老轨迹。雌性的鱼类随着年龄增长变得更大、更强壮,繁殖能力更强。大鱼比小鱼更容易逃脱捕食者天敌,这意味着鱼类的外在死亡风险不是恒定的,而是会随着年龄的增长而降低。与此同时,年长的鱼类能产更多、更好的卵,在某些极端情况下,年长鱼类的产卵量可达幼鱼的几十倍。这些水下生活的雌性鱼类被称为BOFFFF:又大(big)又老(old)又胖(fat)还繁殖力强(fertile)的雌性(female)鱼类(Fish)。BOFFFF 在许多类型的鱼类种群中都至关重要,因为种群的繁衍往往不是靠一条幼鱼产下的那几个卵来维持,而是要依靠少数BOFFFF 快速产下大量的卵。
这种繁殖策略颠覆了我们的思想实验中自然选择进化产生衰老的前提,年长鱼类的存活率和生育能力被同时提高,使得这类BOFFFF有极大的优势把基因传递下去。它们的存活就有了在进化上非常重要的意义,从而使自然选择的影响力更长久,覆盖到成年鱼类。也许进化经过冷静的计算发现,维护好鱼的体细胞是一笔划算的买卖,突变的累积或“拮抗性多效”对BOFFFF 的伤害就不那么容易接受了。因此,鱼类进化可能的结果是,其死亡的总体风险不会随着年龄的增长而上升——换句话说,衰老可以忽略不计。但这也表明过度捕捞对BOFFFF 的伤害尤为严重,会造成了一些严重的非自然选择。群体里年长的处于繁殖期的雌性的减少将刺激幼年鱼类的早期繁殖,这可能导致基因突变,让该物种开始衰老。
海龟和鱼类抵抗衰老的道理可能是相似的,年长的雌龟避免了很多外部威胁的伤害(其坚硬的外壳不无功劳),而且生育能力很强。自然选择有充分的理由让它们活下来,结果就是它们似乎并不会变老。
实际上,衰老更像是一种进化上的疏忽,背后有不同的机制:从自然选择手下逃脱的突变积累使生物在步入老年后的健康状况恶化;拮抗性多效基因只顾最大限度地提高青年期的繁殖成功率,并不在意繁殖后可能遭遇不幸;我们的身体把繁衍后代当作最优先的事项,而非维持体细胞的健康。因此,我们不能期望衰老背后一定有一个单一的原因。事实上,我们应该把衰老看作一组同步发生但仅有部分关联的复杂过程。
作者/译者简介
作者简介:
安德鲁·斯蒂尔(Andrew Steele),计算机生物学家,物理学博士,伦敦弗朗西斯·克里克研究所研究员。从物理学的研究转向生物学,因为他意识到,人类的终极痛苦来自于衰老,而他想改变这一切。
译者简介:
张文韬,微生物学博士,中国科学院计算机网络信息中心高级工程师。中国科学院官方科普微平台“科学大院”高级主管,中国科学院科普云平台“中国科普博览”资深编辑,长期从事科普内容策划创作、科普平台运营等工作。
王曦,生物化学与分子生物学博士,中国科学院生物物理研究所副研究员。中国科学院青年创新促进会会员,在蛋白质稳态与人类健康领域开展研究工作,曾获第六届中国科普作家协会优秀科普作品奖(青年短篇科普佳作类)银奖。
本文经授权选自《老而不衰的科学》(中信出版社·鹦鹉螺,2023年4月)第二章《衰老问题的由来》,有删节,小标题为编者所加。
本文经授权转载自返朴ID:fanpu2019),如需二次转载请联系原作者。欢迎转发到朋友圈。
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