2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会正在召开。在这个大会目前所报道的临床进展中，针对早期癌症患者的治疗出现了亮点，所测试的药物都是之前已经批准用于晚期患者的药物，目前在早期患者的临床研究中结果都不错。
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非小细胞肺癌（NSCLC）：K药的新辅助/辅助治疗方案

帕博利珠单抗（俗称“K药”）是一款已经批准用于多个癌种、多个适应症的PD-1抗体药。在美国，FDA批准了K药的32项适应症，覆盖18个瘤种；在中国，K药也获批10项适应症，覆盖 7个瘤种。
2023 ASCO所报道的，是K药对可切除的II、IIIA和IIIB期NSCLC患者的新辅助/辅助治疗效果，来自KEYNOTE-671临床研究。该研究结果同步发表于全球顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）[1]。
研究结果显示，帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗，并在术后单药辅助治疗，可显著改善无事件生存期（EFS），将患者疾病复发、进展或死亡风险降低了42%。
无事件生存，可以简单地表述为患者病情没有进展（恶化）的时间。这项研究目前的中位随访时间为25.2个月，K药组未达到中位EFS，即超过一半的受试者仍然没有发生疾病进展，而对照组（化疗）中位EFS为17个月。
另一个主要终点，即非常重要的总生存期（OS）指标，虽然数据尚不成熟，但也有不错的结果：与化疗组相比，K药组显示出提高OS的趋势。后续研究将继续随访OS数据。
KEYNOTE-671研究OS数据
亚组分析显示 ，无论患者PD-L1表达水平、病理类型及疾病分期，K药±化疗的新辅助/辅助方案都能显示出对EFS的改善。
在完成新辅助治疗之后，早期患者要进行手术切除治疗，并对所切下的癌症组织进行病理学分析。对于达到了病理学完全缓解（pCR）的患者，继续使用K药进行辅助治疗显示出最好的EFS改善，80%以上的患者在两年后疾病都没有发生进展。
当然，对于没有达到pCR的患者，使用K药进行辅助治疗，效果也优于对照组（无辅助治疗）。
在安全性方面，帕博利珠单抗±化疗方案与既往披露的数据一致，未发现新的安全性事件。
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EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）：奥希替尼的术后辅助治疗显示出OS获益

奥希替尼是针对EGFR突变的三代抑制剂，一开始仅用于晚期有EGFR T790M 突变的NSCLC患者，基本都是已经接受过EGFR一代抑制剂治疗之后。此后，奥希替尼推进到了晚期患者的一线治疗，即只要患者确诊为EGFR突变，不一定要有T790M，只要有常见的敏感型突变，都可以使用。2020，奥希替尼推进到了早期NSCLC患者的治疗，因为ADAURA临床研究表明，早期患者在术后接受奥希替尼辅助治疗，可显著改善无病生存期（DFS）。
2023 ASCO所报道的，是ADAURA临床研究的总生存（OS）数据。作为癌症治疗效果的金标准，OS数据特别重要，如果不能显示出总生存获益，一款药物即便（暂时）获得了批准，也难以在美国市场上生存。
奥希替尼组和安慰剂组分别有339例和343例患者纳入本次最终OS分析，两组分别发生有42和82例患者去世。统计分析显示，对于早期（ⅠB-ⅢA期）患者，术后使用奥希替尼辅助治疗将患者5年生存率的绝对值提升了10个百分点：对照组是78%，奥希替尼提高到了88%！对于Ⅱ-ⅢA期患者，奥希替尼则是提高了12个百分点（85% vs. 73%），患者死亡风险相对下降51%。该研究结果同步发表于全球顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》[2]。

ADAURA OS 数据
目前所公布的OS数据，坐实了奥希替尼的辅助治疗效果。在不久前，DFS的数据也得到了更新：在ⅠB-ⅢA期人群中，奥希替尼组与安慰剂组患者的中位DFS分别为65.8个月和28.1个月，奥希替尼使患者的疾病复发或死亡风险相对下降了73%；在Ⅱ-ⅢA期人群中，两组的中位DFS分别为65.8和21.9个月，奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险相对下降77%[3]。
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HR+/HER2乳腺癌（NSCLC）：CDK4/6抑制剂的术后维持治疗方案

瑞波西利（ribociclib）是一款选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，已在美国、欧盟、中国等地获批用于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌女性患者的初始治疗。
2023ASCO所报道的，是瑞波西利在广泛2期或3期激素受体阳性（HR+）/HER2阴性的早期乳腺癌患者中术后的维持治疗效果，来自NATALEE临床研究。与单独内分泌维持治疗相比，瑞波西利联合内分泌治疗可改善患者的无侵袭性病症生存期 (iDFS) ，达到了 该3 期试验的主要终点。
临床结果显示，相比单独内分泌治疗，瑞波西利+内分泌治疗可将患者的复发风险降低25.2%，差异显著；3年iDFS率分别为90.4%和87.1%。
NATALEE研究:3年iDFS数据不错，但是4年的数据会怎样？（图片来自2023 ASCO)
临床研究的中位随访时间为34个月，分别有20.2%和56.8%的受试者完成了3年和2年治疗。在中期分析中，瑞波西利+内分泌治疗组有189例患者复发，而单独内分泌治疗组有237例患者复发。

与单独内分泌治疗相比，瑞波西利联合内分泌治疗还可改善无远处转移生存期 (DDFS) ，3 年 DDFS 率分别为 90.8% 和 88.6%。此外， OS 也有获益的趋势，虽然目前随访时间中位数达到了 30.4 个月，但仍然不足，需要进行更长时间的随访才能获得成熟的数据。
在安全性方面，特别关注的不良反应，包括中性粒细胞减少症、肝脏相关 AE、QT间期延长和间质性肺病 (ILD)/非感染性肺炎。联合治疗组中 43.0% 的患者报告了 3 级以上中性粒细胞减少，0.3% 的患者报告了 3 级以上发热性中性粒细胞减少。内分泌治疗组只有0.8%的患者出现3级以上中性粒细胞减少事件，没有患者出现发热性中性粒细胞减少。
总体上，瑞波西利有效且耐受性良好。
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药物已经获得批准用于晚期患者治疗，为什么治疗早期患者还需要临床试验？

很多人其实不理解这样一个问题：一款新药的适应症，并不等同于一种疾病！甚至也不是某种疾病的亚型！
以奥希替尼为例，它最初的适应症并不是肺癌，仅是肺癌中有EGFR T790M突变的非小细胞肺癌，而且是二线之后使用。
此后，随着临床试验的进展，奥希替尼适应症才扩展到其他的EGFR突变，扩展到晚期患者的一线使用，再扩展到早期患者的辅助治疗！
为什么不能一步到位，让更多的早期患者及时用上新药呢？这是让很多人不解的问题。
事实是，任何药物的疗效都是有局限的，并且多少都有一些不良反应。对晚期患者有效的药物，也需要在早期患者中证明了疗效显著及不良反应可控之后，才应该获得批准使用。
以优秀的奥希替尼为例，如果患者只是最早期（IA期），手术就可以根治，大部分患者术后不需要其他治疗也能达到临床治愈，在这样的情况下，奥希替尼的治疗效果就无法体现，如果硬上，患者徒增药物带来的副作用。
作为维持治疗，时间比晚期患者的治疗更长，药物的剂量就有可能需要调整。以瑞波西利为例，其批准用于晚期患者的剂量为600mg，但在目前临床试验中维持治疗的剂量有所降低，起始剂量为400mg，治疗的时间设定为3年。
药物除了可能给身体带来的副作用，也会带来“经济副作用”，患者家庭需要承受治疗费用的压力。所以，不管是晚期还是早期患者，如果不能表明治疗带来获益远远大于副作用，药物的使用就是不合理的。
需要指出的是，早期和晚期的癌症治疗疗效，需要不同的评判标准，OS金标准不见得适用于早期治疗的临床试验。为什么呢？首先，早期患者的生存期相对更长，要获得OS数据，周期会更长；其次，因为使用其他相对较短的指标作为临床主要终点，对照组患者在病情进展之后，如果也交叉接受药物治疗，那么治疗组的OS优势就会减少；如果不让对照组患者使用药物，又违反了伦理，对于患者也是不公平的。
总之，临床试验不容易，患者有药更不容易！
患者有药之后，要再来一款效果更好的新药，更加不容易！
延伸阅读：
参考文献：
1. Wakelee, H., et al., Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine, 2023.
2. Tsuboi, M., et al., Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC. New England Journal of Medicine, 2023.
3. Herbst, R.S., et al., Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial. J Clin Oncol, 2023. 41(10): p. 1830-1840.
（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”，著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。本文仅供参考，了解临床研究进展，不可作为医疗建议。癌症治疗，谨遵医嘱。）
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