对于“难成药靶点”的新药挖掘具有重要意义。
文 | 顿雨婷
封面来源 | 视觉中国
36氪获悉，AI制药公司予路乾行近日已完成数千万元第二轮融资，由复星医药旗下复健苏州基金领投、中新资本跟投。予路乾行是一家采用多尺度分子动力学结合多种AI算法的DBDD（Dynamics-based Drug Discovery）新药分子发现CRO公司。
此次公司的第二轮融资将主要用于公司核心算法的迭代与算力提升，以及大规模市场拓展，通过与国内外新药研发企业合作，进一步推进各类新药管线的研发。
予路乾行创立于2021年底，由海归博士夫妇郑铮和刘昊回国后创立。公司定位为一家通过计算机药物设计技术驱动新药研发的技术融合型企业，公司核心技术是其自主研发的分子模拟运算平台，包括基于机器学习的分子力场物理引擎，和多尺度分子动力学模拟算法，旨在挖掘与蛋白质靶点功能改变相关的构象柔性机制，以及药物分子如何通过改变靶点构象而实现其药效的分子层面药效学机理，为药物设计提供在三维结构基础之上，更为全面的“分子电影”动态机理，从而为先导化合物的设计和优化提供新的切入点。
作为AIDD（AI Drug Discovery & Design）赛道的“后来者”，予路乾行的创始人郑铮表示，予路乾行必须找准技术上的立足点和商业推广的落地点。“这要求我们对技术模式以及商业模式的选择和判断的精准度一定要非常高”。
多尺度分子动力学攻克难成药靶点、提高分子中标率的底层机理
郑铮表示，计算机技术引入药物研发流程的目的是为药学工作者提供更加丰富且详实可靠的信息。“一方面，我们认为计算机药物设计的目的是为了提升药物研发的信息量，因此我们的研发团队是一支熟悉各种计算工具开发与使用的药化团队，而不是一支走进药物研发领域的传统计算机专业团队。另一方面，算法逻辑的选择与药物研发的实际需求相契合，是CADD平台实现其应用价值的核心。我们的技术切入点是药物研发在分子层面的分子设计以及机理解释。”
另外，他介绍到，予路乾行在第一性原理及牛顿力学基础上引入了多种AI模型，有效提升了分子动力学模拟的运算效率，这让其可以在数小时至几天内精确解析生物大分子三维构象的运动规律，揭示其背后的生物学功能原理，进而通过这种方式提供给团队药化专家更为全面的药物设计思路。“如同放电影一样把分子的构象变化过程展现于眼前，我们团队也因此把这个技术戏称为‘分子电影技术‘。”
多尺度分子动力学模拟下某蛋白激活过程
郑铮告诉36氪，分子动力学模拟技术的优势在于，作为基于演绎法的物理模型，其模型精度并不过分依赖数据。因此运算的理论精度不会因为不同项目所针对的靶点不同、细胞信号通路不同而发生变化。
“这样的模型尤其适合应用于尚无实验数据积累的‘难成药靶点’First-In-Class相关的机理探索与药物研发突破。另外，对于未达到理想药效的管线方向，以及相似亚型较多或耐药性突变层出不穷的靶点研发方向，通过引入物理模型彻底了解这些靶点在分子层面的成药机理、尤其是同源度较高的靶点分子的构象分布差异，往往是MeBetter类药物提高靶向性、进一步提升药效的关键。”
截至目前，公司已积累了一些成功案例，目前累计有15+条服务/合作研发管线在共同推进，并助推其中一条管线进入到了临床二期试验阶段；此外，和国内某大药企针对“难成药靶点”的合作管线，在市面上没有已知成药，以及只有寥寥数款阳性参照的情况下，快速找到了一个全球首款的分子成效性最好的化合物。另外，公司合作的管线还包括两条PROTAC类药物开发，同时也在其他4条“难成药靶点”管线上做出了突破。
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