用数据，辨清事实。
关键词：COVID-19；二价疫苗；
导言：
自COVID-19大流行以来，尽管治疗药物、疫苗和单克隆抗体不断被开发，但随着其变体的不断出现，仍然伴随着高感染率和死亡率。
找到能降低重症风险、不易产生病毒耐药性的新型预防类药物，已经刻不容缓！
但新药研发谈何容易？
在已经过临床检验的上市药物中找到能够治疗COVID-19的候选药物，无疑将是更有高效的策略
。

新冠病毒感染宿主时结合的受体至关重要，也是签字的治疗靶点。
其中，血管紧张素转换酶2 （ACE2）尤其引人注目，ACE2是一种跨膜羧肽酶，具有广泛的底物特异性，包括血管紧张素 II（SARS-CoV-2 的主要受体），它能直接结合不同冠状病毒的刺突蛋白，对SARS-CoV-2 具有高亲和力。
因此，COVID-19主要影响表达ACE2的组织，例如肺、心血管系统、消化道和胆道系统，那么改变ACE2的表达则可以阻止病毒感染宿主。
但目前问题在于人们对于如何调节ACE2表达尚不清楚。
2022年12月，英国科学院在Nature杂志发表了题为“FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2（FXR抑制可通过减少ACE2来防止SARS-CoV-2感染）”的研究论文，为临床“老药新用”更快速找到治疗COVID-19的药物提供了非常重要的思路。
1）研究者首先使用人胆管细胞类器官来证明胆汁酸受体法尼醇X受体（FXR）可以调控ACE2表达，且这一机制适用于多种受SARS-CoV-2影响的组织。
2）研究者进一步证明利用获批药物熊去氧胆酸（UDCA）或非处方植物甾体（ZGG）抑制FXR信号，可以减少ACE2表达和SARS-CoV-2感染。
3）最后，研究者用回顾性登记数据确定了UDCA治疗与SARS-CoV-2感染后阳性临床结果之间的相关性，并在肝移植受者的独立验证队列中证实了这些发现。
由此，这项工作确定了FXR在控制ACE2表达方面的新功能，并提供证据表明调节该通路可能有利于减少SARS-CoV-2感染，为未来的临床试验铺平道路。
课题的设计和主要结果
我们通过对原文的设计和结果进行重新总结和整理，提取对临床医生有帮助的研究思路。这项研究的设计非常简单，如下面的流程图所示。
主要结果
1）探究调控ACE2表达的机制
考虑到胆管细胞中ACE2的高表达，研究人员首先利用胆管细胞类器官（CO）作为原理验证系统来探究调控ACE2表达的机制。需要注意的是，作者发现胆汁酸（CDCA）对于ACE2的表达至关重要。由于CDCA是胆汁酸受体和转录因子FXR最有效的天然激动剂，作者假设CDCA可以通过FXR控制ACE2表达。为了验证这一点，作者利用shRNA敲低胆管细胞类器官中的FXR，与预期一致，阻止了ACE2的上调，紧接着，作者利用ChIP-QPCR（染色质免疫沉淀）确认FXR可以直接结合在ACE2的启动子区域以调节器转录活性。不限于胆管细胞，作者还观察到包括呼吸道和肠上皮类器官中FXR对ACE2表达的调节作用。
图1. FXR调节ACE2表达并影响SARS-CoV-2的感染。
2）FXR参与调节体外和体内的病毒感染
基于上一部分的研究结果，他们想进一步探究FXR介导的ACE2下调是否可以降低体外或体内系统对SARS-CoV-2感染的易感性。
首先，作者取不同类器官分别在存在或不存在UDCA或ZGG（可抑制FXR信号）的情况下，用从患者鼻咽拭子中分离出的SARS-CoV-2感染它们。结果显示，两种药物均可降低三种类器官的感染。那么这种效果是否可以在体内复现？作者进一步评估了两种药物对感染SARS-CoV-2小鼠的影响。相较于对照组的100%感染，UDCA治疗后9只中有6只未能感染，且剩余感染的3只症状较轻。
图2. 抑制FXR可减少体内ACE2和SARS-CoV-2感染。
当然，最重要的还是能看到在人类器官中真实的呈现这些效果。为此，研究人员对一对离体人肺进行处理（左右肺分别为对照组和UDCA处理组），用UDCA离体治疗降低了肺实质、气道和肺血管中的ACE2表达以及灌注液中的ACE2活性，并且减少了SARS-CoV-2感染。
图3. 抑制FXR可降低人肺体外ACE2水平和SARS-CoV-2感染。
3）UDCA可能会改善COVID-19患者预后
基于这些观察，研究人员进一步探索UDCA治疗对COVID-19患者预后的潜在影响，于是他们分析了COVID-Hep/SECURELiver登记情况（包含COVID-19 的慢性肝病患者n=1096，接受UDCA的胆汁淤积性肝病患者n=31），其中，接受 UDCA的患者与未接受者相比有更好的结果，包括住院率、ICU入住率和死亡率。
研究人员试图在第二个独立的患者队列中重新这些结果，于是分析了VOCAL队列中的肝移植接受者，他们至少接受了两剂COVID 19 mRNA疫苗，其中有24例正在接受UDCA治疗，其余的72例未接受。结果显示，接受UDCA治疗的患者发生中度、重度或危重症的可能性较小，在多变量逻辑回归中，UDCA暴露与46%的COVID-19发病几率降低相关。综上所述，这些发现支持在大型前瞻性临床试验中进一步研究UDCA对COVID-19临床结果的影响。
图4. 在COVID-19患者中，UDCA与较低的ACE2水平和较好的临床结果相关。
主要结论
这项工作表明靶向ACE2作为COVID-19治疗策略的潜力，可以作为药物开发的合理候选。
ACE2作为药物靶点具有几个优势：
①它是宿主导向治疗，不针对病毒，ACE2是病毒进入细胞的关键，因此对于不断变异的病毒来说，这种疗法更具有弹性；
②ACE2是多种冠状病毒的共同受体，例如SARS CoV和HCoV-NL63，这一策略可能会在未来冠状病毒爆发时提供快速部署的干预措施。
基于ACE2的上述特点，本研究确定的UDCA就是一种非常有吸引力的ACE2调节剂：
  • ①可以分别在体外类器官、体内动物模型和人器官上降低SARS-CoV-2感染率；
  • ②降低重症率；
  • ③耐受性好和副作用小，强调了其在弱势群体中作为药物预防SARS-CoV-2感染的可行性。
编者按：
从科研上看，这项研究之所以发表于Nature这一顶级期刊，主要因素包括：
1. 基于详尽的分子机制为靶向ACE2和UDCA的进一步验证提供了扎实的理论基础；
2. 研究手段多样：单细胞RNA测序、shRNA、ChIP-QPCR、类器官、小鼠模型，以及回顾性队列研究等。
对应临床应用，更有局限性：
该研究不是临床试验，因此不能排除混杂和选择偏倚的可能性。因此，必须在前瞻性双盲临床试验中验证这些结果，并全面评估该药物对ACE2水平和SARS-CoV-2感染易感性的影响。
参考资料：
【1】 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36470304/
本期编辑：Henry，微信号healsan。
Hanson临床科研团队，由6位在美国的医生及医学科学家组成；目前在美国主要从事新药研发和临床科研。
点击👆，关注医学科研进展
更多阅读：
（点击👆图片，进入自己感兴趣的专辑。或获得点击“资源”，浏览本公众号所有资源。）
继续阅读
阅读原文