用数据,辨清事实。
关键词:COVID-19;疫苗;免疫印记
最近收到了很多信息,问一篇发表于Cell Research文章结论,即接种第3剂灭活病毒疫苗的效果

这项研究由上海交通大学附属上海第九人民医院以Letter形式发表了一张图的研究。
研究入组了135名新冠感染者。其中24名没接种过疫苗的患者于今春发生了BA.2感染,56人接种了2剂灭活病毒疫苗后发生了BA.2突破性感染,55人接种了3剂灭活病毒疫苗后发生了BA.2突破性感染。

研究首先分析了3组患者的临床表现。
未种过疫苗的患者:33%为重症,21%为中度(即国内所说的普通型),38%为轻症,8%为无症状。
接种了2剂灭活病毒疫苗后发生了BA.2突破性感染的:0%为重症,25%为普通型,66%为轻症,9%为无症状。
接种了3剂灭活病毒疫苗后发生了BA.2突破性感染的:0%为重症,18%为普通型,76%为轻症,6%为无症状。
也就是从临床表现上来讲,接种2剂或3剂疫苗可以显著降低发生重症的风险。而且,接种3剂疫苗的轻症+无症状感染者所占比例最高,82% vs. 75%(2剂疫接种)。

(研究的临床结果)
这个结果顺理成章。

但中和抗体研究被多个媒体热炒。

研究者进一步进行了中和抗体检测。
未接种疫苗的BA.2感染者血清对原始型,BA.2和BA.5的中和滴度分别为804,732,368。
接种了2剂灭活病毒疫苗后发生了BA.2突破性感染者血清对原始型,BA.2和BA.5的中和滴度分别为2167,1171,664。
接种了3剂灭活病毒疫苗后发生了BA.2突破性感染者血清对原始型,BA.2和BA.5的中和滴度分别为2202,637,410。
研究做了统计学分析,发现3剂接种后发生突破性感染的对于BA.2和BA.5的中和抗体滴度显著低于2剂接种后发生突破性感染的中和抗体滴度。
但两者都高于未接种疫苗的感染者。

(研究的中和抗体结果)
小结:
这里十分有意思的是,2剂和3剂疫苗接种后发生突破性感染,其针对原始型病毒的中和抗体滴度,显著高于未接种疫苗者。但对于突破性感染者接种3剂灭活病毒疫苗后,对Omicron的中和滴度反而显著低于2剂接种
作者认为这是因为接种第3剂针对原始型的灭活病毒疫苗,会加强对于原始型的中和抗体应答,从而会牺牲对于新的突变株的抗体应答。
作者用我们说过的original sin(免疫原罪)— 初次抗原暴露理论解释了这个问题。
2023年1月18日,Nature杂志甚至专门发表了一篇评论性文章,讨论第一剂疫苗的选择对于特异性免疫的根本性影响【2】。
文章指出,人类对同种病毒等的免疫应答受第一次接触到的病毒/疫苗抗原性影响,即使病毒或者疫苗已经发生了非常大的改变,其诱导的免疫应答仍然主要针对最初接触到的病毒/疫苗。
由于这种免疫印记(imprinting)的影响,接种了基于原始毒株疫苗的人群、在感染Omicron突变株后本应该针对Omicron的中和免疫,变成了仍然主要针对原始毒株(第一次疫苗接种对应的毒株)。


这个发现十分重要,
1)首先从临床观察来看,接种3剂疫苗降低了普通型风险,增加了轻症比例,其对预防重症的有效性并没有减弱。
2)但其针对新Omicron突变株亚型的中和滴度减弱,这与国外的mRNA研究结论有所区别。
上个月发表的NEJM文章显示,接种3剂或4剂原始型mRNA疫苗可以增加对于Omicron各种亚型的中和抗体滴度。因此,这种3剂中和滴度降低的现象似乎只出现于灭活病毒疫苗。
新冠新毒株推高美国住院人数,推动“二价疫苗”接种率快速增长
3)这一观察,其实正好呼应了我们昨天的推文,即美国FDA专家组一致建议用新的BA.5/原始型双价mRNA疫苗完全替换之前的原始型mRNA疫苗
(免疫印记。图源:【3】)
需要指出的是,免疫原罪或者免疫印记只是“尚未非常肯定的学说,仍需要更多证据来验证。但最近几年确实已经获得了越来越多的证据和支持。
科学家也发现,尽管有免疫印记的影响,但更新的疫苗接种后诱导的中和抗体中,有20%-50%的抗体是针对新抗原的【2】。
由此,根据目前的多个真实世界研究得出的双价疫苗保护力,推广高效的Omicron特异性疫苗具有十分重要的公共卫生意义
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参考资料:
【1】 https://www.nature.com/articles/s41422-023-00781-8
【2】 https://www.nature.com/articles/d41586-023-00086-1
【3】 https://www.ft.com/content/4f71ac72-0aff-4aec-9fc6-16c061eed9bf

本期编辑Henry,微信号healsan。
Hanson临床科研团队,由6位在美国的医生及医学科学家组成;目前在美国主要从事新药研发和临床科研。
作者简介:
王宇歌 博士,一直在美国从事病毒新药和疫苗研发。微博:子陵在听歌。
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