紫外线辐射、DNA 损伤、和活性氧等多种刺激都已被证明会导致 NF-κB 活化。NF-κB 亚基的激活导致它们的核易位和转录激活;NF-κB 通路可调节许多基因的转录,包括促炎细胞因子和趋化因子 (如 IL-6)、细胞周期基因 (如 cyclin  D1)、抗凋亡基因 (如 bcl-2) 和胞外蛋白酶 (如 MMP3) 等。
下面小编带大家了解 NF-κB 信号通路。
NF-κB 大家族
哺乳动物 NF-κB 家族由五种成员组成:RelA/p65、c-Rel、RelB、p50 (NF-κB1) 和 p52 (NF-κB2),它们可以形成各种异源二聚体或者同源二聚体 (如常见 p50/RelA 异源二聚体),并通过与启动子的 κB 位点结合来激活大量基因。
所有 NF-κB 亚基都包含一个保守的 Rel 同源域 (RHD),可促进二聚化和 DNA 结合。RelA/p65、c-Rel 和 RelB 亚基还包含一个反式激活域 (TAs),对转录活性至关重要 (如图 1A)。p50 和 p52 亚基不包含 TAs,在同源二聚体形式中主要充当转录阻遏物 (与反式激活 Rel 亚基异二聚化时可以刺激转录)。
细胞质中含有的 IκB 蛋白会抑制 NF-κB 蛋白。当前已鉴定出的主要 IκB 家族成员:IκBα、IκBβ、Bcl-3、IκBε 以及前体蛋白 p100 和 p105 (如图 1B)。前面说到的 p50 和 p52 亚基有一个共同点
,即它们都是由前体蛋白 p105 和 p100 的蛋白水解加工产
生的。
图 1. NF-κB 信号通路和 IκB 激酶复合物的成员[4]
经典 VS. 
非经典 NF-κB 信号通路
NF-κB 激活通过两个主要信号通路发生:经典和非经典 NF-κB 信号通路,两种通路具有不同的激活机制。
■ 经典 NF-κB 通路
在暴露于促炎信号后数分钟内被激活。它由含有 NEMO (也称为 IKKγ,NF-κB 信号必需调节剂) 的 IKK 复合物的激活介导,后者又指定经典的 IκB 进行降解,随后释放 NF-κB 二聚体用于核易位。(注:IKK 复合物包括三个重要的成员,NEMOIKKαIKKβ)。
非经典 NF-κB 通路
由特定的受体激活,如 TNF 受体超家族成员,由独立于 NEMO 的 NIK (NF-κB 诱导激酶) 介导。另外,通过突变或 NEMO 缺失来抑制经典 NF-κB  激活会增加 NIK 积累,并产生异常的非经典 NF-κB 信号。
图 2. 经典和非经典 NF-κB 信号通路[2]
左:经典途径由许多信号触发,涉及 TAK1 激活 IKK 复合物、IKK 介导 IκBα 磷酸化和随后的降解,导致 NF-κB 异二聚体 RelA/p50 的瞬时核易位;右:非经典 NF-κB 通路,依赖于 NIK 和 IKKα,并介导 RelB/p52 复合物的持续激活。
经典的 NF-κB 通路激活
经典的 NF-κB 通路可以被各种刺激物激活,如 TNFα,LPS,IL-1β 等,并通过细胞表面受体,如 IL-1R、TLR,TNFR 以及抗原受体介导,通过各种衔接蛋白和信号激酶 IKK 激活复合物。
如下图 4: TNFR1 与在 TNF-α 结合后,形成三聚体,并促进接头蛋白 TRADD 和  RIP1 的募集。TRADD 招募 TRAF2/5,后者又招募泛素连接酶 cIAP1 和 cIAP2。cIAP1/2 蛋白促进自身泛素化以及其他下游信号蛋白的泛素化。
这些 cIAP  生成的多泛素化 (polyUb) 链用作 LUBAC 以及 TAK/TAB 和 NEMO/IKK 复合物的招募平台,并线性泛素化 NEMO,促进 IKK 复合物的招募和活化。
IKK 复合物的活化导致 NF-κB 抑制剂蛋白 IκBα 的磷酸化,最终导致其蛋白酶体降解,并使 NF-κB 二聚体,如 p50-RelA (p65) 释放并易位至细胞核驱动靶基因的转录。
在许多情况下,NF-κB 二聚体激活靶基因需要其他转录因子的协助,包括 STAT、AP1 家族成员p53NRF2IRFs 等。
图 3. TNFR1 介导的 NF-kB 激活[9]
非经典 NF-κB 激活
受到特定 TNF 受体家族成员的刺激 (包括:LTβR,CD40,CD27,CD30,BAFF-R,RANK 等),这些成员通过募集 TRAF2 和 TRAF3 发出信号。
非经典途径中的上游激酶是 NF-κB 诱导激酶 (NIK)。如前面的图 2,pIKKα 对 p100 的磷酸化至关重要,导致蛋白体加工成 p52,产生激活的  p52/RelB 复合物,它能够转移到细胞核并诱导下游基因表达。
图 4. 肿瘤中 NF-κB 信号通路与肿瘤微环境 (TME) 之间的相互作用[14]
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SCI
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