Critical Assessment of Structure Prediction (CASP)是国际著名的蛋白质结构计算机预测比赛,该竞赛自1994年起每两年举办一次,旨在确定和推进从氨基酸序列建模蛋白质结构的最新技术水平,是行业内最权威的世界竞赛之一
2020年,由DeepMind推出的AlphaFold2系统在CASP14大赛中一鸣惊人,该系统通过蛋白质一级序列完成了蛋白质三维结构的预测,并在精度上与实验解析精度基本达到一致,引发了全球制药行业与投资界对深度学习算法在药物研发领域的极大关注
2022年12月20日,最新一届CASP15比赛结果公布普美瑞(常州)生物科技有限公司(以下简称:普美瑞生物)首席科学家常珊教授团队(CoDock)获今年新增的蛋白/RNA-配体复合物结构预测(Ligand)赛道第一名的好成绩。
CASP15蛋白质-配体组排名
(图片来自: CASP15官方公布)
在本届比赛中,原有“Refinement”、“Assistant prediction”赛道被取消,新增“RNA”即RNA结构预测,以及“Ligand”即蛋白/RNA-配体复合物结构预测赛道。从比赛的变化可以看出,在后AlphaFold2时代,蛋白质单体结构预测问题已基本被解决,当前问题则转移到“如何更好地预测蛋白/RNA-配体复合物结构”以及“工业界前沿研发热点的核酸结构预测”等方面。
H1114晶体结构及CoDock预测结构比较
 (图片由普美瑞生物提供)
连续三届CASP获组别第一,三位跨领域创始人深度学科融合
普美瑞生物成立于2020年6月,由来自计算数学计算化学基础医学完全不同科研背景的3位科学家创立。三位创始人于2015年开始在江苏理工学院生物信息医药工程研究所共事,通过深度的学科融合推进算法开发,期间成功完成了不少项目研究。
2018年,该团队在CASP13-CAPRI蛋白质复合物结构预测赛道中获得了困难类型复合物排名第1全类复合物排名第8的成绩。2020年,该团队又在CASP14-CAPRI中获得了蛋白质复合物结构打分组排名第1预测组排名第3的成绩。连续多年的第三方权威竞赛结果,说明了团队的蛋白质复合物结构预测能力处于国际领先水平。
三位创始人在各自研究领域沉淀了数十年,始终坚信AI技术的深度学习能力能够为创新药研发带来变革。但这一变革会何时到来?具体能够带来怎样的影响与变化?三位认为,还是需要身体力行地实践。
算法技术驱动以加速创新药研发进程的普美瑞生物,由此诞生。
后AlphaFold2时代,
复合物结构预测或为刚需
就创新药研发来说,前端的靶标发现与验证有众多学术团队不断进行研究探索,后端的IND申报与临床试验是受法规监管的标准化流程。因此,在中间阶段,如何快速得到PCC,显得尤为关键。
但当大部分靶点结构已经可以用AlphaFold2和RossetaFold准确地预测时,如何快速获得PCC?
把药物分子视作一种配体,通过与靶点蛋白发生结合进而影响其生物学功能,从而发挥药效。因此,阐明蛋白质与配体的复合物结合模式,给出相互作用细节,对于药物研发具有十分重要的意义
基于此,普美瑞生物聚焦靶标-配体相互作用的精准预测,自主研发了核心算法CoDock,采用模板搜索的方式,发展了结构相似性比对法。该算法采用图论中的最大全连接子图搜索,找到准确的模板,并在模板基础上进行3D-CNN法的深度学习,对复合物界面的结构特征进行提取,再通过网络打分的形式挑选出最终的近天然复合物结构。
CoDock算法成功预测多种蛋白复合物体系三维结构 
(图片由普美瑞生物提供)
目前,CoDock算法已经能够对蛋白质-蛋白质蛋白质-小分子蛋白质-核酸抗原-抗体蛋白质-多肽,以及PROTAC三元体复合物等多种复合物结构进行预测。并且,在不同的复合物类型中,团队也进行了相应算法的开发与调整,保证整个算法包中均有具体的算法去对应各种复合物的结构
普美瑞生物官网截图
该算法包以生物大分子复合物结构预测技术平台MOL-Turing的形式,目前已在普美瑞生物官网上线,且该平台相关算法现已全部升级为本次CASP15比赛中获得冠军的最新版本
自建小分子、抗体、PROTAC平台,满足设计、优化、验证
普美瑞生物将CoDock核心算法主要推广应用至三大场景,常规的小分子先导化合物发现平台,热门的抗体发现平台,以及全新的PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体)分子设计平台
全球范围内,目前尚无PROTAC药物正式获批,且其由于其复杂的分子结构而在成药性、安全性等方面颇具争议。20年前,Craig M. Crews教授首次提出PROTAC,该分子是一种杂合双功能小分子化合物,结构中含有两种不同配体,一个是泛素连接酶 E3 配体,另一个是与细胞中目标靶蛋白结合的配体,两个配体之间通过 Linker 相连,从而形成三体”聚合物——靶蛋白配体-Linker-E3 配体
2020年,Craig M. Crews教授创立的Arvinas(ARVN.US)宣布两项自有管线进入临床试验阶段,并在临床I期的数据中展现出非常好的药学性质与疗效。这一结果无疑解开了行业内对PROTAC的诸多疑惑,国内外大批的PROTAC公司、管线也开始涌现
PROTAC分子设计平台流程以及实验结构复原效果 
(图片由普美瑞生物提供)
普美瑞生物自2019年开始关注PROTAC,并在2020-2021年间快速完成了基于CoDock的PROTAC分子设计平台。通过预测复合物结构,直接评估该PROTAC分子是否能够与E3酶和靶标蛋白形成比较稳定的复合物,并且预测该PROTAC分子的降解能力。在实际的项目研发中,该平台每设计出2-3个分子,就能找到1个活性特别好的PROTAC。
同理,包括小分子先导化合物发现平台抗体发现平台在内,如果能够在前期通过算法预测靶点与配体复合物的结合模式以及结合效率,就可以完成相应的筛选与优化。另外,普美瑞生物基于团队在分子生物学与细胞生物学的丰富研究经验,在内部建立起药效药理平台,以支持对平台设计分子的生物实验测评。
普美瑞生物通过先进算法建立起的优势决定了其能够响应各药物类型分子的研发,进行快速的分子设计与优化。
“First in Class”管线即将转化,未来算法仍为高壁垒核心竞争力
CASP15的惊喜表现,让普美瑞生物不论是在SaaS业务,还是在CRO业务方面,都有了在业内大展拳脚的机会。据悉,公司新一轮的融资计划也正在积极筹备中。
目前,普美瑞生物拥有自主知识产权的PROTAC管线概念验证方面已经实现了全新靶点的降解,并在药学性质优化方面稳步推进。后续不论是通过合作开发,或是以License Out的方式进行商业转化,都将有望成为该靶点First in Class的PROTAC。
短期内,普美瑞生物的计算平台将会继续进行全面的开发与优化,全新的算法工具也将不断更新上线。管线方面,公司也计划在1-3年内完成1-2个创新药物研发管线的PCC或IND研发
普美瑞生物始终秉承着以算法技术驱动加速创新药研发进程,即追求算法的先进性,亦关注行业的实时痛点与机会。公司认为,未来,蛋白质设计、逆合成路线预测、适应症赛道细分、临床试验入组筛选等等,均是AI技术未来值得展示与拓展的场景。
于此,普美瑞生物将在算法开发上进行持续投入,拔高自身算法建立起的差异化优势。另一方面,经过经验积累与优化迭代,公司希望将自有的多项早期药物发现筛选平台打造成“AI计算+生物试验”的一站式创新服务平台
感谢众多与普美瑞生物一道,为蛋白质结构计算机预测做出努力的企业、学者,也期待AI技术为药物研发带来的全新变革!
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