张静教授：侵袭性肺炎链球菌感染疾病负担和预防进展

我的主题是「侵袭性肺炎链球菌感染疾病负担和预防进展」，大家可能觉得我们现在的关注点更多集中在耐药革兰阴性菌上，相比而言，肺炎链球菌似乎没什么特别的，但其实它占据了非常重要的「致病地位」。

肺炎链球菌在1881年被首次分离出，在19世纪80年代后期认识到其在引起大叶性肺炎中的作用，是儿童和老年人中的主要侵袭性病原体，也是中耳炎、肺炎、菌血症和脑膜炎的主要病原体之一。全球范围内也出现了耐药肺炎球菌的感染。

侵袭性肺炎链球菌病（Invasive pneumococcal disease, IPD）是指从正常情况下无菌的部位分离出肺炎链球菌而证实的感染，如从血液、脑脊液、胸膜液、关节液或腹膜液等，但不包括痰液，主要疾病形式有肺炎、菌血症、关节炎、脑膜炎和/或心内膜炎等。

从IPD的发病情况看，发病率的影响因素包括地理位置、季节、血清型流行情况、年龄、基础病和疫苗接种状况，在某些亚组的风险显著更高，例如成人血液系统恶性肿瘤、HIV等免疫缺陷患者。

首先要讨论的是IPD的危险因素：

可以将众多的危险因素分成几类，一类是婴幼儿、老年人（<2岁或≥65岁）；一类是免疫抑制患者，免疫抑制当中又分成两类，一是有基础疾病的情况（如慢性肺病、慢性肝病、慢性肾衰竭或肾病综合征、糖尿病、吸烟、酗酒等人群），二是更为特异的免疫抑制问题（患免疫抑制疾病，例如HIV感染、先天性免疫缺陷、恶性肿瘤、B细胞缺陷和多发性骨髓瘤，或曾经进行实体器官或造血干细胞移植、使用全身性糖皮质激素等等）。

其次从下呼吸道感染方面了解肺炎链球菌的疾病负担：

1、中国疾病预防控制中心（China CDC）在2021年发的文章[1]：中国所有年龄段人口急性呼吸道感染的病原学和流行病学特征研究。该研究由中国疾病预防控制中心牵头，于2009-2019年在全国开展全年龄急性呼吸道感染患者前瞻性监测。历时11年的急性呼吸道感染(ARIs)监测数据，共招募了233037例急性呼吸道感染患者并进行样本测试，其中有1930例患者因数据不完整或样本量不足而被排除，最终对纳入的231107例患者进行分析，年龄中位数为14岁，IQR 2~44；52.2%小于18岁；53.1%为住院患者；20.2%诊断肺炎。110058例患者参与检测8种病毒病原体（病毒检测组），26757例患者参与检测9种细菌病原体（细菌检测组），13524例患者参与检测17种病毒和细菌病原体（病毒和细菌都检测组），病原体分离阳性率31.6%。

研究结果显示，在病原体检出率和分布和年龄差异方面，小于5岁的儿童和学龄儿童的检出率是最高的，病毒（46.9%）、细菌（30.%）；最常见的病毒方面，流感病毒占28.5%、RSV占16.8%、人鼻病毒占16.7%；最常见的细菌方面，肺链占29.9%、肺炎支原体占18.6%、肺克占15.8%。

在引起急性呼吸道感染的9种细菌中，排前五的依次为肺炎链球菌（29.9%）、肺炎支原体（18.6%）、流感嗜血杆菌（15.8%）、肺炎克雷伯杆菌（12.5%）和铜绿假单胞菌（11.4%），然后是金黄色葡萄球菌（8.9%），和我们临床上一贯的认识比较相符合，占在第一位的还是肺炎链球菌。

在不同年龄组细菌性呼吸道感染的细菌谱中，儿童、成人、老年人中都是肺炎链球菌占第一位。

图：儿童：肺炎链球菌的占比最高，流感嗜血杆菌、肺炎支原体、金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯杆菌次之；学龄儿童：肺炎支原体占比最高；成人和老年人：肺炎链球菌也是引起的细菌性呼吸道感染占比最高的病原体。

在导致肺炎与非肺炎的致病菌中，肺炎链球菌的占比也都是最高的。

（肺炎状态：指细菌感染呼吸道后出现肺炎的情况，分为「肺炎」与「非肺炎」）

我国支原体分离阳性率占比较高，但很多时候以「混合感染」的形式存在，在混合型呼吸道感染中，肺炎链球菌和肺炎支原体混合感染的占比最高。

2、在社区获得性肺炎（CAP）相关的流行病学调查资料中，美国CDC EPIC study显示，在成人住院CAP检出病原体中，肺炎链球菌占第三位（第一位和第二位分别为鼻病毒、流感病毒）。[3]

在西班牙的研究中，需要机械通气的CAP患者中，肺炎链球菌为第一位，占比23.15%。[4]

欧洲数据里，重症流感合并的细菌前三位中，第一位也是肺炎链球菌，其次是铜绿假单胞菌、MSSA[5]，我们就看到，病情需要住院的CAP患者中，肺炎链球菌还是占据了比较重要地位。

这是同在亚洲的新加坡数据，重症CAP检出病原体中，病毒检出率42.7%，首位为首位甲型流感病毒；细菌检出率38.5%，首位为肺炎链球菌，混合感染为15.4%。[6]。

我国学者采用多种病原学检测技术、包括多重PCR之外、血清学检查、肺炎链球菌/军团菌尿抗原、宏基因组二代测序在内多种检测手段分析我国成人重症CAP病原学构成的研究，在72%的患者中明确了致病原[7]。

在198例明确病原体的患者中，174例(87.9%)是由单一病原体感染引起的（其中细菌101例、病毒44例、其他病原体29例）；24例(12.1%)是由两种或多种病原体混合感染引起的。

图：（左）在病原体分布中，细菌占37%、混合感染占9%。

在SCAP病原体分布中，流感病毒(20.7%)、肺炎链球菌(17.6%)和肠杆菌科细菌(13.1%)是最常见的病原体，其他常见病原体包括嗜肺军团菌(11.3%)、肺炎支原体(9.9%)、鹦鹉热衣原体(6.8%)、腺病毒(5.4%)、金黄色葡萄球菌(4.5%) 和铜绿假单胞菌(3.2%)。在22例肺炎支原体感染患者中，13例(59.0%)为混合感染（箭头所示）。

可见，肺炎链球菌引起感染的比例也非常高。

肺炎链球菌也是流感后肺炎的重要病原体。下表是历次流感大流行中，可以看到流感后肺炎的主要致病菌：[9-14]

流感大流行	流感病毒	主要病原菌
2009年	墨西哥流感A/H1N1	金黄色葡萄球菌铜绿假单胞菌肺炎链球菌流感嗜血杆菌	美国一项对 35 所 PICU、 838 名 pH1N1感染患儿的研究中， 33%的患儿诊断为细菌性肺炎，其中 183 名有明确病原：主要为金黄色葡萄球菌（占39%，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌比例为 48%）、铜绿假单胞菌、肺炎链球菌及流感嗜血杆菌。在西班牙同时期的研究中，流感病毒性肺炎占 54.8%，混合感染占 17.5%，以肺炎链球菌最常见。
1968-69年	香港流感A/H3N2	葡萄球菌链球菌金黄色葡萄球菌	流感期间住院的 128 名肺炎患者中，26%确诊为葡萄球菌性肺炎，比该院往年的葡萄球菌性肺炎发病率升高了 3 倍。葡萄球菌性肺炎与流感病毒感染显著相关。梅奥医学中心对 79 名流感患者进行了细菌培养检查，13 名检查阳性，主要为链球菌和金黄色葡萄球菌。
1957-58年	亚洲流感A/H2N2	金黄色葡萄球菌	荷兰的一项研究表明，在 158 名流感死亡患者的肺组织培养中，金黄色葡萄球菌的检出率为59%，肺炎链球菌为 15%。 Oswald 等对 300名患肺炎的流感患者（155 名为金黄色葡萄球菌感染，145 名为非葡萄球菌感染）分组对比后发现，金黄色葡萄球菌感染者，病情、胸片表现明显比其他细菌感染者更严重，预后更差。
1918-19年	西班牙流感A/H1N1	肺炎链球菌化脓性链球菌流感嗜血杆菌	5 266 份肺组织培养报告进行分析后发现，细菌培养总阳性率为 95.8%。病原体主要为肺炎链球菌，化脓性链球菌及流感嗜血杆菌；死亡病例主要表现为急性侵袭性支气管肺炎，小部分表现为急性呼吸窘迫样综合征。

所以有些学者就提出，季节性流感的真正杀手是以肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌等为主的「细菌性肺炎」[10]；据报道，在美国流感流行季节中约50%的死亡病例死于肺炎，其中绝大部分是肺炎球菌造成的[15] 。

3、慢阻肺病是我国第3大慢病，疾病负担仍持续增长，慢阻肺病急性加重（AECOPD）是患者死亡的重要原因，而AECOPD最常见诱因是呼吸道感染，78%有明确的病毒或细菌感染依据，目前认为AECOPD发病因素为多源性，病毒感染、空气污染等因素均可加重气道炎症，进而继发细菌感染。[16-18]

在我国的流调结果中，AECOPD常见致病菌包括铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌、肠杆菌科细菌，而相对少见的致病菌包括肺炎衣原体、肺炎支原体、军团菌和金黄色葡萄球菌。

不同的病程、肺功能损害严重程度、患者的危险因素、既往抗菌药物应用史、稳定期痰细菌定植等因素影响常见的病原体比例。[19]

下表是疾病严重程度与病原菌分布：[20]

COPD 严重程度	FEV1% 预计值	常见病原菌
轻到中度没有危险因素	>50%	流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌、支原体、衣原体
轻到中度有危险因素	>50%	流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、耐青霉素肺炎链球菌
重度	30-50%	流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、耐青霉素肺炎链球菌、肠阴性杆菌
极重度	>30%	流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、耐青霉素肺炎链球菌、肠道阴性杆菌、铜绿假单胞菌

也许大家会疑惑，为什么现在有了肺炎球菌疫苗，然而肺炎球菌导致侵袭性感染的疾病负担还是这么重呢？实际在我国，肺炎球菌疫苗在老年人、有基础疾病等一些风险人群中，接种率并不是非常高。

还需要关注空气污染的问题，空气污染可增加呼吸道肺炎球菌的定植及感染/传播，空气中的污染颗粒可通过各种机制增强肺炎球菌定植，受到污染的空气中的气态成分和PM成分又可通过多种机制到达下呼吸道，增强促炎反应，这两点原因会导致相关感染风险上升。[21]

我们讲了疾病负担之后，再谈谈预防。如何避免让患上肺炎？另一方面，万一罹患肺炎，怎样使肺炎的严重程度轻一点？在整体策略中，预防有着极为重要的地位。

在CAP指南的预防部分，除了提到一般措施（戒烟、避免酗酒、保证充足营养、保持口腔健康有助于预防肺炎的发生；保持良好手卫生习惯，有咳嗽、喷嚏等呼吸道症状时戴口罩或用纸巾、肘部衣物遮挡口鼻有助于减少呼吸道感染病原体播散），还提到肺炎链球菌疫苗和流感疫苗的接种——接种肺炎链球菌疫苗可减少特定人群罹患肺炎的风险；流感疫苗可预防流感发生或减轻流感相关症状，对流感病毒肺炎和流感继发细菌性肺炎有一定的预防作用。[2]

在「流感后肺炎」的预防方面也建议接种肺炎球菌疫苗，大流行间歇期、大流行预警期内和大流行期间努力提高肺炎球菌疫苗覆盖率是预防流感后继发社区获得性肺炎的重要措施之一，部分国家和国际流感大流行准备方案已经将推广肺炎球菌多糖疫苗作为这些准备计划的一部分，例如世界卫生组织认为，在流感大面积暴发期间接种23价肺炎球菌多糖疫苗可降低肺炎球菌菌血症及相关并发症的威胁。[22-26]

关于慢阻肺病患者的肺炎疫苗接种建议，多项RCT研究显示，慢阻肺患者接种肺炎球菌疫苗可以减少社区获得性肺炎的发病率，并且可以降低慢阻肺急性加重；肺炎球菌疫苗包括PPSV23和PCV13，美国ACIP推荐所有年龄>65岁或合并有明显慢性心肺疾病的慢阻肺患者接种PPSV23；我国相关指南也推荐60岁及以上或存在有包括慢阻肺在内的肺炎链球菌感染高危因素的人群接种PPSV23。[19]

目前国内外疫苗推荐接种的情况有些不同，我国现在以多糖疫苗为主。目前，结合疫苗有7价PCV7、13价PCV13，20价结合疫苗也已完成了上市前临床试验。结合疫苗和多糖疫苗究竟有什么区别？多糖疫苗主要依赖机体的免疫系统，依赖免疫系统应答并产生抗体；对于小于两岁的婴幼儿，其免疫系统还没有成熟，所以接种多糖疫苗的抗体应答很弱，可能起不到非常好的作用，另外对于免疫缺陷患者可能作用也较弱。需要考虑的还包括免疫记忆和长期保护的问题，相比而言，多糖疫苗也弱于结合疫苗。

图：PPSV23、PCV7与PCV13的区别[27]

表里还提到，多糖疫苗没有间接免疫效应，结合疫苗是有间接免疫效应的。PCV的「间接免疫效应」是什么意思？

PCV可以刺激产生黏膜抗体，抑制疫苗血清型肺炎链球菌的鼻腔携带。幼儿鼻腔可携带肺炎链球菌，并不致病，但可能会导致亲密接触者的感染。如果家人中有患有慢阻肺病、有免疫抑制情况、或是正在接受化疗的肿瘤患者，就有可能发病。而儿童接种结合疫苗后，可以抑制、减少病原体的携带率，这在整体上对成人、老年人、危险人群将产生保护作用。随着欧美多个国家5岁以下婴幼儿普遍接种PCV7，PCV7所含血清型的肺炎球菌性疾病发病率显著降低，成人中PCV7血清型所致疾病已减少90%以上，同样，由于PCV13疫苗接种的增多，PCV13血清型所致疾病也正在迅速减少，可见PCV在婴幼儿中的广泛接种将对全人群起到保护作用，这就是「间接免疫效应」。

再来讲讲肺炎球菌疫苗的复种问题，PPSV23可诱导抗体滴度升高，但鉴于其效力随着时间延长而下降，且PPSV23不能诱导长期免疫记忆，WHO建议普通人群在首剂PPSV23接种5年后复种一剂；而ACIP不推荐在65岁后复种时选择PPSV23，这可能与PPSV23的免疫应答随年龄增加而逐渐减弱有关。相比之下，PCV13具有较为长期的保护作用，不推荐复种。

在免疫功能健全的慢阻肺病患者的肺炎球菌疫苗接种策略探讨方面，我们也梳理了一些文献，看到我国肺炎球菌疫苗的接种率很低，另外，推荐意见更偏向大于等于65岁以上的患者，而我们知道，慢阻肺病有早发型，有些患者可能40岁就诊断了慢阻肺病，这些人群该采取怎样的接种策略？

我们结合国内外文献、结合接种疫苗方面的政策绘制了如下流程，供读者参考，有些部分还欠成熟，有待进一步临床验证[27]。

参考文献 （可上下滑动浏览）

[1]Zhong-Jie Li, et al. Nat Commun. 2021 Aug 18;12(1):5026.

[2]中华医学会呼吸病学分会.中华结核和呼吸杂志.2016;39(4)253-279.

[3]S.Jain et al. NEJM 2015

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[5]Martin‑Loeches et al. Int Care Med 2016

[6]Jessica Quah et al. BMC Infectious Diseases 2018

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[9]Chowell G, Bertozzi SM, Colchero MA, Lopez-Gatell H, Alpuche-Aranda C, Hernandez M, Miller MA. Severe Respiratory Disease Concurrent with the Circulation of H1N1 Influenza. N Engl J Med. 2009 Jun 29

[10]Brundage JF. Interactions between influenza and bacterial respiratory pathogens: Implications for pandemic preparedness. Lancet Infectious Diseases 2006;6:303-12

[11]http://www.who.int/csr/disease/influenza/pandemic10things/zh/

[12]McCullers JA. Insights into the interaction between influenza virus and pneumococcus. Clinical Microbiology Reviews 2006;19:571-82.

[13]Bacterial Pneumonia Caused Most Deaths in 1918 Influenza Pandemic Implications for Future Pandemic Planning. NIH (National Institute of Health) News, August 19, 2008 http://www.nih.gov/news/health/aug2008/niaid-19.htm

[14]WHO. 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine WHO position paper. Weekly Epidemiological Record. No.42, 2008, pp. 373-584 http://www.who.int/entity/immunization/documents/Chinese_PPV23_5-Mar_09.pdf

[15]Gross, Terry. The Next Pandemic: Bird Flu, or Fear? NPR (National Public Radio). February 2, 2006. http://www.npr.org/templates/story/story.php?storyId=5183999

[16]Wang C, et al. Lancet, 2018, Lancet. 2018 Apr 28;391(10131):1706-1717.

[17]慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治专家组.国际呼吸杂志，2017， 37（14）：1041-1057.

[18]Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD) (2019 REPORT).

[19]中华医学会呼吸病学分会慢阻肺学组,中国医师协会呼吸医师分会慢阻肺工作委员会.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2020年修订版).

[20]Am J Respir Crit Care Med. 2013,188(9):1052-7

[21]Am J Respir Crit Care Med. 2022 Jun 1. doi: 10.1164/rccm.202112-2668TR. Online ahead of print.

[22]HHS Pandemic Influenza Plan. U.S. Department of Health and Human Services. November 2005. http://www.hhs.gov/pandemicflu/plan/pdf/HHSPandemicInfluenzaPlan.pdf

[23]Use of Pneumococcal Vaccines for Influenza Pandemic Preparedness. Pandemic Flu.gov. US Department of Health and Human Services. http://www.pandemicflu.gov/vaccine/pneumococcal.html

[24]The Canadian Pandemic Influenza Plan for the Health Sector: Section 4, Response. http://www.phac-aspc.gc.ca/cpip-pclcpi/s04-eng.php

[25]Plan gouvernemental de prévention et de lutte « Pandémie grippale ». http://www.grippeaviaire.gouv.fr/IMG/pdf/Plan_pandemie_grippale_janvier_2006.pdf

[26]WHO position paper on 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine. Wkly Epidemiol Rec 2008 Oct 17;83(42):373-84

[27]吴奕星, 张静. 肺炎球菌疫苗对慢性阻塞性肺疾病的作用及其接种策略进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(4) : 404-409.

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