最新发布丨变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识（2022年修订版）

摘要

变应性支气管肺曲霉病（ABPA）是曲霉过敏引起的一种变应性肺部疾病，表现为支气管哮喘和反复出现的肺部阴影，可伴有支气管扩张。该病并不少见，但由于该病临床表现多样，诊断标准不一，且需要特殊的实验室检查，临床上存在诊断不及时、治疗不规范等情况。为了提高ABPA的诊断和治疗水平，推动相关领域的临床研究，中华医学会呼吸病学分会哮喘学组有关专家于2017年制定了《变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识》。第一版共识发表后，引起了国内同行的关注，对于提高ABPA的诊治水平发挥了作用。近5年来有关ABPA的研究和诊治取得了一些新的认识和进展，包括对发病机制的新认识，对诊断标准的探讨，以及有关糖皮质激素、抗真菌药物和生物制剂治疗的研究证据；专家组在充分掌握上述新进展的基础上，结合我国的临床实践，对共识进行了修订。

变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）是烟曲霉过敏引起的一种变应性肺部疾病，表现为支气管哮喘（简称哮喘）和反复出现的肺部阴影，可伴有支气管扩张。该病并不少见，但临床上常被误诊或漏诊［1］；而早期诊断、及时给予恰当治疗，可控制病情，防止不可逆性支气管肺部损害的发生［2, 3］。事实上，其他真菌也可引起与ABPA相似的表现，统称变应性支气管肺真菌病（allergic bronchopulmonary mycosis，ABPM）。近年来，针对因气道内真菌定植诱导的IgE相关的嗜酸性粒细胞肺部浸润性疾病，有人提出了一个涵盖范围更广的疾病概念，即变应性真菌性气道疾病（allergic fungal airways disease，AFAD），其中包括ABPA/ABPM、真菌致敏性重症哮喘（severe asthma with fungal sensitization，SAFS）等［4］。

多年来，ABPA逐步引起我国临床医师的重视，病例资料不断见诸报道［5, 6, 7, 8, 9］，但由于该病临床表现多样，诊断标准不一，且需要特殊的实验室检查，临床上存在诊断不及时、治疗不规范等情况。为了提高ABPA的诊断和治疗水平，推动相关领域的临床研究，中华医学会呼吸病学分会哮喘学组有关专家于2017年制定了《变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识》［10］。第一版共识发表后，引起了国内同行的关注，对于提高ABPA的诊治水平发挥了作用。近5年来有关ABPA的研究和诊治取得了一些新的认识和进展，包括对发病机制的新认识，对诊断标准的探讨，以及有关糖皮质激素（简称激素）、抗真菌药物和生物制剂治疗的研究证据；专家组在充分掌握上述新进展的基础上，结合我国的临床实践，对共识进行了修订。

一、发病机制

ABPA的发病机制至今尚未完全明确，相关研究涉及个体易感性、病原特点及病原-宿主相互作用几个方面。即使具有相同的环境暴露，也仅有一部分哮喘患者会发生ABPA，提示宿主的遗传易感性在ABPA发病中具有重要作用［11］。曲霉定植有很强的遗传基础［12］；有关研究提示，人类白细胞抗原（HLA）DR-2、HLA DR-5为ABPA人群的易感基因［13, 14］。此外，表面活性蛋白A2基因多态性、白细胞介素（IL）-10 1082GA启动子多态性、IL-4α链受体多态性、Toll样受体（TLR）3基因多态性［15, 16, 17］、囊性纤维化跨膜电导调节器（CFTR）基因突变［18］和rs35699176基因变异［19］等，也与ABPA的发病相关。

烟曲霉分生孢子进入气道后，生长繁殖，发出菌丝，表面的病原体相关分子模式与宿主上皮细胞上的模式识别受体如TLR、C型凝集素（CTL）等结合［20］，从而激活信号级联放大反应，产生炎性细胞因子、前列腺素和活性氧［21］。另外，真菌产生的初级和次级代谢产物、外蛋白酶等［22］，导致真菌清除受损，气道上皮细胞破坏，固有免疫应答和适应性免疫应答被激活。肺泡巨噬细胞介导固有免疫应答，可吞噬吸入的分生孢子并阻止其萌发为菌丝。肺树突状细胞是抗曲霉分生孢子和菌丝的早期效应细胞，可激活适应性免疫反应［23］。曲霉特异性IgE介导的Ⅰ型超敏反应和特异性IgG介导的Ⅲ型超敏反应在ABPA的发病机制中起核心作用［24］。致敏的CD4+T淋巴细胞激活Th2细胞介导的炎性反应，释放白细胞介素IL-4、IL-5、IL-13等［25, 26］，诱导多种趋化因子释放［27］；B细胞产生大量IgE和IgG抗体，肥大细胞和嗜酸性粒细胞脱颗粒，释放炎症介质及细胞因子，后续级联效应进一步促进抗体的产生和气道内嗜酸性粒细胞浸润。管腔内的嗜酸性粒细胞直接与烟曲霉孢子相互作用，产生嗜酸性粒细胞胞外陷阱细胞死亡、细胞外陷阱（ETosis/ETs），从而介导气道黏液嵌塞［28］、支气管上皮细胞损伤、支气管扩张以及气道重塑等病理过程［29］。

二、临床表现

ABPA较常发生于哮喘患者，研究显示ABPA在哮喘中所占比例为1.0%~3.5%［30］。国内研究发现在连续就诊的哮喘患者中2.5%为ABPA［31］。一项系统性综述结果显示，在就诊于呼吸专科或哮喘专科的哮喘患者中，ABPA的比例可达12.9%［32］。除哮喘外，ABPA还可见于其他疾病。在欧美国家，肺囊性纤维化并发ABPA相对多见，病例汇总后所得患病率为8.9%［33］。此外，ABPA还可发生于其他肺部疾病患者，例如支气管扩张症［34］、慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）等［35, 36, 37］。

ABPA常表现为控制不佳的哮喘、中央性支气管扩张或肺部反复感染。值得注意的是，有的患者可无典型的哮喘样症状。由于临床对该病认识不足，易被漏诊或误诊，往往发展至晚期出现不可逆性结构改变才得以确诊。

与其他过敏性疾病常见于儿童不同，ABPA发病率在成年人更高［2］。主要表现为慢性咳嗽、咳痰、喘息、胸闷等，痰可为胶冻样黏痰或伴棕褐色黏冻样痰栓，还可见低热、消瘦、乏力或胸痛等。存在支气管扩张时，可有不同程度的咯血或血性痰。急性加重时出现较明显的咳嗽、喘息、咯血、咳大量黄黏痰等。缓解期上述症状可消失或明显减轻。

体检时肺部可闻及湿啰音或哮鸣音。由于黏液嵌塞可引起肺不张，体格检查可发现呼吸音减弱或闻及管状呼吸音。肺部浸润累及肺外周时，可发生胸膜炎，吸气时可伴胸壁活动受限和胸膜摩擦音。晚期患者可出现杵状指和发绀。

三、实验室检查

（一）皮肤试验

皮肤试验是诊断烟曲霉致敏的传统方法，检测方法简单、快速，包括点刺试验和皮内试验，皮内试验比点刺试验更敏感。对烟曲霉抗原的皮肤超敏反应提示患者体内存在烟曲霉特异性IgE抗体。皮肤试验的局限性在于质控要求高、患者耐受性较差、存在一定的过敏反应风险等。单独采用皮肤试验作为筛查工具亦存在漏诊的风险，建议同时进行血清特异性IgE（sIgE）测定。

（二）血清学检查

1. 血清总IgE测定：血清总IgE水平升高是ABPA诊断的主要标准之一，也是随访中观察治疗效果和疾病复发的关键指标。就诊前接受治疗、尤其是全身激素治疗，可导致血清总IgE下降。因此，一旦怀疑ABPA应尽早在治疗前进行总IgE测定，在治疗过程中应动态监测总IgE的变化以指导药物调整。关于诊断ABPA的血清总IgE界值，目前大多数学者建议为>1 000 U/ml（1 U/ml=2.4 ng/ml）［11，38］。ABPA经治疗后，血清总IgE水平可降低，但在大多数患者不会降至正常范围，因此需要多次随访并确定其个人的基线值。如果总IgE水平出现明显回升，提示疾病复发。如果在未经全身激素治疗时血清总IgE处于正常水平，一般可除外活动性ABPA。

2. 特异性IgE测定：血清曲霉sIgE是ABPA的特异性诊断指标，用于诊断曲霉致敏和ABPA的界值为>0.35 kUA/L（A为变应原）［11］。目前可用于检测sIgE的方法有多种，其中以ImmunoCAP系统的荧光免疫法最为可靠，推荐使用该方法同时检测血清总IgE、烟曲霉sIgE和（或）其他变应原sIgE。

3. 烟曲霉特异性IgG（sIgG）测定：采用酶联免疫法、荧光免疫法等均可检测血清sIgG。50%~90%的ABPA患者可出现曲霉sIgG阳性［11，39］，sIgG虽然对于ABPA的诊断特异度不高，但作为辅助诊断指标之一，有助于提高ABPA的诊断率［39］。用于诊断ABPA的血清sIgG界值因不同检测方法而异，ImmunoCAP荧光免疫法检测的界值为>27 mgA/L（A为变应原），敏感度高且重复性好，也可用于治疗过程中sIgG水平的动态监测［11］。如果ABPA患者出现高滴度的曲霉sIgG抗体，同时伴有胸膜纤维化或持续性肺部空洞形成，则提示合并慢性肺曲霉病。传统的琼脂凝胶双扩散法检测血清沉淀素已不常用。

（三）血嗜酸性粒细胞计数

ABPA患者常有外周血嗜酸性粒细胞计数升高，但对于诊断ABPA的敏感度和特异度不高［2］；由于外周血嗜酸性粒细胞与肺部嗜酸性粒细胞浸润程度并不平行，即使外周血嗜酸性粒细胞计数正常，亦不能排除ABPA。目前建议将血嗜酸性粒细胞增多作为ABPA辅助诊断指标，诊断界值为>0.5×10⁹个/L［11］。

（四）痰液检查

痰液（特别是痰栓）显微镜检查可发现曲霉菌丝，偶而可见到分生孢子，嗜酸性粒细胞常见，有时可见夏科-莱登（Charcol-Leyden）结晶。ABPA患者痰曲霉培养阳性率为39%~60%［11］，考虑到痰培养中曲霉易于造成污染，需重复进行，多次出现同一真菌才有意义。虽然曲霉培养阳性对于ABPA的诊断并非必需，但考虑到耐药问题，建议在使用抗曲霉药物前进行痰培养，可根据药敏试验结果选择用药。

（五）胸部影像学表现

ABPA的影像学表现为肺部浸润影和实变影，肺浸润呈均质性斑片状、片状或点片状，不伴叶间隙移位，上中下肺部均可分布。可以表现为一过性、反复性、游走性异常及永久性异常（图1, 2, 3）。在急性加重期可表现为一过性影像学异常，而疾病缓解或控制后肺部浸润减少，但可见基础肺部病变。在疾病后期可出现持久的影像学异常。

ABPA具有一定特征性的其他影像学表现，包括黏液嵌塞（图1）、支气管扩张（图2）、小叶中心结节、马赛克征等。

气道黏液嵌塞在ABPA很常见，在胸部高分辨率CT（HRCT）上可表现为「牙膏征」或「指套征」［3］或「树芽征」（图1，图2C）。当黏液嵌塞发生在扭曲的支气管中，呈现出的阴影称为「牙膏征」；「指套征」的形成是由于支气管扩张并远端闭塞，扩张支气管腔内充满黏液导致的［40］；外周细支气管黏液嵌塞可导致「树芽征」。气道黏液栓通常为低密度影，但约20%可表现为高密度影［30］，即气道内黏液栓密度高于脊柱旁肌肉的HRCT值（图3A、3B）。高密度的气道黏液栓对于诊断ABPA具有较高的特异度，并且已经被证实与初始免疫反应的严重性以及急性加重的频率相关［41］。高密度黏液栓不同于「钙化」，需注意鉴别。

中心性支气管扩张曾作为ABPA的诊断标准之一，但其敏感度仅为37%，鉴别诊断价值有限［42］。支气管扩张常见于肺上叶，约在1/3患者可延伸至周围支气管，因此认为支气管扩张只是ABPA的表现之一，而非诊断所必需。但是在临床上表现为支气管扩张症的患者，需进行ABPA的排除诊断。

个别ABPA患者在疾病后期可合并慢性肺曲霉病，影像学表现为胸膜纤维化、肺部空腔、曲霉球形成，部分可出现上肺纤维化。

图1 1例变应性支气管肺曲霉病（ABPA）患者胸部CT表现 1A：双肺片状渗出影、树芽征，右上肺为著；1B：左下肺黏液嵌塞征（指套征或牙膏征）

图2 ABPA患者胸部CT的支气管扩张表现 2A：左上叶舌段和左下叶黏液栓；2B：右中叶中央性支气管扩张；2C：右上叶指套征；2D：右下叶囊状支气管扩张和左下叶黏液栓

图3 ABPA患者胸部CT的气道黏液栓表现 3A：胸部CT纵隔窗表现为高密度影的黏液栓；3B：同一层面肺窗显示右下肺黏液嵌塞征，左肺支气管扩张

（六）肺功能检查

肺功能测定有助于ABPA的诊断及评估肺功能损害的严重程度，常作为治疗效果的评价指标。在轻度或早期ABPA中，部分可逆性气流阻塞是常见的表现，不可逆性气流阻塞和肺容量降低常提示疾病的进展。典型的阻塞性通气功能障碍表现为FEV1/FVC<70%，FEV1占预计值<80%。伴有肺纤维化、严重的支气管扩张，合并空腔性病变及慢性肺曲霉病等，可表现为混合性通气功能障碍。

（七）病理学检查

ABPA的诊断一般不需要进行肺组织活检，但对于不典型的病例，肺活检有助于除外其他疾病例如肺结核、肺部肿瘤等。ABPA的病理学特征包括：（1）支气管腔内黏液嵌塞，嗜酸性粒细胞等炎症细胞浸润（图4A），可见夏科-莱登结晶（图4B）；（2）富含嗜酸性粒细胞的非干酪性肉芽肿，由淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞包围的组织细胞组成，伴或不伴有真菌菌丝，主要累及支气管和细支气管；（3）嗜酸性粒细胞肺炎；（4）支气管扩张。有时病变肺组织中可见曲霉菌丝（图4C、4D）。

图4 ABPA患者肺组织病理学表现（病理组织图片由广州呼吸疾病研究所病理科顾莹莹主任医师提供）4A：肺组织可见大量嗜酸性粒细胞浸润 HE 中倍放大；4B：夏科‐雷登结晶 HE 高倍放大（箭头所示）；4C：烟曲霉菌丝六铵银染色高倍放大（箭头所示）；4D：烟曲霉菌丝过碘酸雪夫染色高倍放大（箭头所示）

四、诊断、鉴别诊断和疾病分期

（一）诊断

诊断ABPA应根据相应的临床特征、影像学表现和血清学检查结果，主要包括：（1）哮喘或慢性咳喘病史；（2）血清总IgE升高，通常>1 000 U/ml；（3）血清曲霉sIgE升高，或皮肤试验曲霉速发反应阳性；（4）血清曲霉sIgG升高；（5）胸部影像学检查显示支气管扩张。其他有助于诊断的临床特征或辅助检查还包括咳黏液栓、外周血嗜酸性粒细胞增多、胸部影像学检查显示片状游走性阴影和（或）黏液嵌塞征、痰培养曲霉阳性等［38，43, 44, 45］。

2013年国际人类和动物真菌学会（ISHAM）专家组提出了ABPA诊断标准［30］，简洁实用，有助于及时或早期诊断ABPA，及时治疗，改善疾病预后。因此在这一诊断标准的基础上，结合我国的疾病分布特点和临床实际情况，提出以下诊断标准。诊断ABPA须具备第1项、第2项和第3项中的至少2条（表1）。

1. 相关疾病：（1）哮喘，特别是难治性哮喘或重症哮喘；（2）其他疾病：支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化等。

2. 必需条件：同时具备：（1）血清烟曲霉sIgE水平升高（>0.35 kUA/L）或烟曲霉皮肤试验速发反应阳性；（2）血清总IgE水平升高，通常>1 000 U/ml，但如果满足其他条件，≤1 000 U/ml也可考虑诊断。

3. 其他条件：（1）外周血嗜酸性粒细胞>0.5×10⁹个/L；使用激素者可正常，以往的检查结果可作为诊断条件；（2）影像学与ABPA一致的肺部阴影：一过性病变包括实变、结节、「牙膏征」或「指套征」、游走性阴影，早期轻度的支气管扩张经治疗后可恢复；持久性病变包括支气管扩张、胸膜肺纤维化等；（3）血清烟曲霉sIgG抗体升高。

在具有相应的临床或影像学表现的患者，如外周血总IgE水平明显升高（例如>500 U/ml），即需警惕ABPA可能，应进行血清曲霉sIgE检测（或皮肤试验）、曲霉sIgG检测等。在缺乏上述检测条件的情况下，应转至具有条件的医院进一步诊治。

ABPA的临床表现缺乏特征性，尤其是在疾病的早期，可被误诊或漏诊多年，但哮喘是最常见的临床表现。建议对所有哮喘患者进行血清曲霉sIgE检测和（或）曲霉变应原皮肤试验，以明确曲霉致敏情况。对于曲霉致敏的患者，应行进一步检查以及时明确是否存在ABPA。对于存在曲霉致敏，但尚未达到ABPA诊断标准的患者应定期随访，以便在出现支气管扩张或肺功能明显受损之前获得及时诊断。

（二）鉴别诊断

曲霉和其他真菌在呼吸道和肺部引起的反应，临床上可有多种表现形式，包括真菌过敏性支气管炎、气道定植、SAFS、ABPA/ABPM、侵袭性肺真菌病等。ABPA也极易误诊为其他具有相似表现的呼吸道疾病，例如过敏性肺炎（外源性变应性肺泡炎）、嗜酸性粒细胞肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）、伴发哮喘的肺嗜酸性粒细胞浸润症等。在我国，ABPA因其影像学表现多样，加之上肺野病变多见，常被误诊为肺结核［1，6，46］。有时ABPA的团块状阴影（黏液栓）可被误诊为肺部肿瘤。

SAFS是因真菌致敏导致的严重哮喘，其与ABPA在临床表现和实验室检查方面多有相似之处，不易鉴别，尤其是血清型ABPA。SAFS的诊断标准包括：（1）重症哮喘；（2）真菌致敏：真菌sIgE升高或真菌变应原皮肤试验阳性，但血清总IgE水平<1 000 U/ml［47］。SAFS患者血清真菌sIgG不升高（阴性），无肺部浸润和支气管扩张等影像学表现。

（三）疾病分期

根据临床表现、血清学和影像学检查，ABPA的自然病程可分为Ⅰ~Ⅴ期［2］，对于评价患者个体的疾病状况和转归有帮助。Ⅰ期：新发的、活动性ABPA；Ⅱ期：临床和血清学缓解期；Ⅲ期：复发性活动性ABPA；Ⅳ期：慢性激素依赖性哮喘；Ⅴ期：进行性炎症和气道扩张引起的纤维-空洞病变，可导致进展性呼吸衰竭和死亡。需要指出的是，ABPA的病程不一定按照上述顺序演变；在患者就诊时，也难以预料其是否会进入缓解期，是否会复发，抑或持续进展。一般认为早期诊断和治疗可降低未来疾病进展的风险。

五、治疗

ABPA的治疗目标包括控制症状，预防急性加重，防止或减轻肺功能受损，预防支气管肺结构出现不可逆性损害。ABPA患者应尽量避免接触曲霉等变应原，脱离过敏环境对于控制症状、减少急性发作非常重要。药物治疗在抑制机体曲霉变态反应的同时，清除气道内曲霉定植，防止支气管及肺组织出现不可逆损伤。

（一）激素治疗

口服激素是ABPA的基础治疗，能有效抑制过度免疫反应，并减轻曲霉引起的炎症损伤。早期应用口服激素治疗，可防止或减轻支气管扩张及肺纤维化。大部分患者对口服激素治疗反应良好，短时间内症状缓解、肺部阴影吸收（图5）。口服激素的剂量及疗程取决于临床分期［2］。有研究提示，中等剂量激素与高剂量激素在治疗效果上相当，同时不良反应更少［48］。对于并发哮喘急性发作期的ABPA患者，推荐中等剂量口服激素，以尽量减少激素带来的不良反应。高剂量激素并不能为患者带来进一步疗效获益，也不会延缓其进展为激素依赖性ABPA的时间［30］。Ⅰ期和Ⅲ期患者使用的泼尼松起始剂量推荐为0.5 mg/kg，1次/d，2周；继以0.25 mg/kg，1次/d，4~6周；然后酌情减量，建议每2周减5~10 mg，可隔日给药［2，30］。治疗时间依据疾病严重程度不同而有所差异，总疗程因人而异。Ⅳ期患者可能需要长期口服小剂量激素维持治疗。合并糖尿病的患者应尽可能减少激素的剂量，并密切监测血糖，及时调整降糖药物［49］。

图5 1例ABPA患者口服激素治疗前后肺部CT影像学变化 5A：治疗前黏液嵌塞征；5B：另一层面显示治疗前黏液嵌塞征；5C：口服泼尼松治疗8周后显示黏液嵌塞征消失，遗留局部支气管扩张；5D：另一层面显示治疗后黏液嵌塞征消失

关于单用口服激素和口服激素联合抗真菌药物的疗效比较，国内的回顾性研究表明联合治疗可延缓ABPA患者首次出现急性加重的时间［50］，而印度的1项随机对照试验也发现联合治疗组患者急性加重减少的趋势［51］。在口服激素与伊曲康唑（itraconazole）联用时，需注意其相互作用可能导致糖尿病控制的恶化［52］。

激素静脉冲击疗法可能对于难治性、长期使用激素但病情恶化的ABPA患儿有益［53］；对于部分囊性纤维化合并ABPA的Ⅳ期患者，急性发作且对口服激素和抗真菌药物无反应时，短时间（3 d）激素静脉冲击疗法可有效［54, 55］。

单独使用吸入激素（ICS）并无临床获益［56, 57］。但全身激素减量至≤10 mg/d（泼尼松当量）时联合使用ICS可能有助于哮喘症状的控制，并减少全身激素用量。

（二）抗真菌药物

抗真菌药物通过减少气道真菌定植、减轻炎症反应而发挥治疗作用。抗真菌药物可以改善症状，减少口服激素的剂量，减少反复急性加重［58, 59］，对于具有中心性支气管扩张患者的初始治疗，口服激素依赖或激素治疗后复发的患者，建议使用抗真菌药物。伊曲康唑可减轻症状，减少口服激素用量，同时降低血清总IgE水平、减少痰嗜酸性粒细胞数目［58，60, 61］。有研究发现伊曲康唑单药或泼尼松单药治疗ABPA急性加重，均显示出明显疗效［58，62］，但伊曲康唑具有更少的不良反应［62］。伊曲康唑联合泼尼松治疗ABPA，治疗后1年内急性加重率较泼尼松单药治疗组低，且1年内急性加重率可降低10%以上［51］。成年患者伊曲康唑常规用量为200 mg/次，口服，2次/d，疗程4~6个月；如需继续用药，可考虑减至200 mg/次，1次/d，4~6个月［58］。伊曲康唑有口服胶囊和口服液两种剂型。服用胶囊制剂需要胃酸以利吸收，可与食物或酸性饮料一起服用，应避免同时服用质子泵抑制剂和抗酸药；而口服液则需空腹时服用。由于口服伊曲康唑生物利用度的个体差异大，有条件者建议进行血药浓度监测［63］。伊曲康唑的不良反应包括皮疹、腹泻、恶心、肝毒性等［63］。因此，建议用药期间监测肝功能。

其他唑类如伏立康唑（voriconazole）、泊沙康唑（posaconazole）也具有同样的疗效［64, 65］。研究发现伏立康唑单药与泼尼松单药治疗ABPA急性加重，具有相似的效果［66］。伏立康唑的用法用量为：200 mg/次，口服，1次/12 h（体重 ≥ 40 kg），或100 mg/次，口服，1次/12 h（体重<40 kg）［67］；疗程同伊曲康唑。伏立康唑的不良反应包括肝功能损害、肢端水肿、皮疹、恶心、呕吐，均比较少见；视觉异常相对多见，停药后可很快恢复［63］。应用伊曲康唑、伏立康唑无效或无法耐受者，亦可试用泊沙康唑。

（三）生物制剂

1. 奥马珠单抗（omalizumab）：奥马珠单抗是重组人源化抗IgE单克隆抗体，通过与IgE的Cε3区域特异性结合，降低游离IgE水平，同时降低效应细胞表面IgE高亲和力受体FcεRI表达而发挥作用。近年的临床研究显示奥马珠单抗治疗ABPA可改善症状，减少口服激素剂量，减少急性加重和住院次数，并改善肺功能［68, 69, 70, 71］。安全性良好，不良作用少见（主要表现为支气管痉挛、低血压、晕厥、荨麻疹、喉或舌的血管性水肿等）。对于激素依赖性或长期激素治疗有禁忌的患者可考虑使用。奥马珠单抗的治疗剂量需根据基线血清总IgE和体重，利用剂量表来确定给药剂量和给药频率（每2周或4周给药1次），最大的治疗剂量为600 mg，每2周1次。建议治疗16周后综合评估疗效，有效者建议继续用药，疗程至少12个月［72］。考虑到ABPA患者血清总IgE可明显升高，奥马珠单抗的最佳剂量选择仍需进一步研究明确。

2. 其他生物制剂：如美泊利单抗（mepolizumab）、瑞利珠单抗（reslizumab）、贝那丽珠单抗（benralizumab）、度普利尤单抗（dupilumab）等，通过阻断2型炎症反应而发挥治疗作用。有个例或小样本研究报道，用于常规治疗无效的ABPA患者，可改善症状，减少急性加重次数［73, 74, 75］，不良反应少，但目前不作为常规推荐。

六、病情监测和预后

ABPA患者接受治疗后，最初每6~8周随访1次，评估症状、血清总IgE水平、X线胸片、肺功能等。症状缓解，肺部阴影消失，外周血嗜酸性粒细胞降低，血清总IgE降低并稳定，可视为病情缓解。

总IgE水平是反映ABPA疾病活动性的重要指标，但通常难以恢复到正常范围，治疗目标是使患者总IgE水平下降50%以上。Ⅰ期或Ⅲ期患者每6~8周监测总IgE，达到治疗目标以后，每2个月复查1次；完全缓解后，每6个月至1年复查1次。临床缓解期患者个人的总IgE最低值可视为基线水平，若总IgE较基线水平升高>2倍，即使没有出现临床症状及肺部浸润影等改变，也提示疾病复发。

血清曲霉sIgG虽然用于ABPA诊断和鉴别诊断，但在监测治疗反应方面无明显价值［76］。部分ABPA患者癌胚抗原（CEA）水平升高可能与嗜酸性粒细胞水平呈正相关，但是能否作为病情监测的指标，仍需要多中心的前瞻性研究进一步验证［77］。ABPA患者的血清胸腺活化调节趋化因子（TARC）显著升高，参与过敏性炎症的持续过程，并与真菌致敏、疾病严重程度和临床表现相关，是有潜在价值的治疗应答相关生物标志物［78］。

ABPA如能早期诊断并规范治疗，病情可缓解并长期控制，预后较好。即使大多数Ⅴ期患者，其病情也可以稳定数年，但肺功能受损严重（FEV1<0.8 L）的患者预后较差。肺功能检查可以评估患者肺通气功能受损程度，建议每年至少复查1次。ABPA远期并发症包括严重气流受限、肺不张、侵袭性肺曲霉病及肺纤维化。

七、有待研究的问题

当前我国哮喘患病率呈明显上升趋势，但临床控制率不容乐观，重症哮喘仍属常见［79］。在欧美专业学会联合发布的一份共识报告中，ABPA/ABPM被视为哮喘的一种内型，亦即具有独特发病机制的哮喘亚型［80］，是重症哮喘或难治性哮喘的重要原因。但我国尚缺乏ABPA的临床流行病学资料。建议对我国不同地区哮喘人群特别是重症哮喘人群进行ABPA诊断检查以明确其患病率和危险因素。建议利用我国的病例资源优势开展大样本的队列研究，明确ABPA的自然病程和预后。

ABPA的发病机制目前仍不明确，主要涉及免疫机制和遗传易感性，建议进一步探索真菌致敏激活免疫反应的信号通路，筛选可能的治疗靶点。

从国内文献报道可以看出ABPA存在较高的漏诊率和误诊率［1，5, 6, 7, 8，46］，治疗方案亦缺乏规范可循。因此有必要对我国ABPA的诊治现状进行调查，结果对于针对性地传播ABPA诊治知识、提高临床诊治水平、制订适宜性诊治规范有重要意义。

目前采用的ABPA诊断标准多为专家观点和共识意见，诊断所需的指标如曲霉皮肤试验、血清曲霉sIgE和sIgG检测等，很多医疗机构尚未开展；曲霉皮肤试验存在一定局限性，血清曲霉sIgG对于ABPA诊断特异度不高［11］；重要诊断指标如血清总IgE临界值尚未统一；建议开展ABPA诊断标准的研究，为制订适宜我国人群的诊断标准提供科学依据。

口服激素是ABPA的基础治疗药物，但对于初始剂量、剂量调整、疗程等，均缺乏一致意见；建议开展相应研究予以明确。单独使用ICS并无临床获益［56, 57］，但在ABPA患者激素减量时联合使用ICS是否有助于哮喘症状的控制，减少全身激素用量，并延迟首次出现急性加重的时间，仍需更多临床研究证据。抗真菌药物是ABPA重要的辅助治疗，由于疗程长，药物费用高，限制了临床应用，关于抗真菌药物的使用时机、推荐剂量和疗程，初始治疗口服激素联合抗真菌药物能否具有更多的临床获益，仍缺乏高级别的循证医学证据，建议开展相应研究，以探索适合我国国情的抗真菌药物治疗方案。近年临床研究显示奥马珠单抗治疗可改善症状，减少口服激素剂量，减少急性加重和住院次数，并改善肺功能。其他生物制剂如IL-5单抗、IL-5R单抗、IL-4Rα单抗等，可以改善症状、减少急性加重次数，但目前只有个例或小样本研究报道，期待未来开展更多的大样本临床研究以提供循证医学证据。

编写组成员：

沈华浩（组长，浙江大学医学院附属第二医院）、孙永昌（北京大学第三医院）、刘辉国（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、黄克武（首都医科大学附属北京朝阳医院）、赖克方（广州医科大学附属第一医院）、张旻（上海市第一人民医院）、应颂敏（浙江大学医学院附属第二医院）、华雯（浙江大学医学院附属第二医院）、常春（北京大学第三医院）、李靖（广州医科大学附属第一医院）、金美玲（复旦大学附属中山医院）、董亮（山东第一医科大学第一附属医院）、陈如冲（广州医科大学附属第一医院）、蔡绍曦（南方医科大学南方医院）、马艳良（北京大学人民医院）

参加审定专家（按姓氏拼音排序）：

包婺平（上海市第一人民医院）、董航明（南方医科大学南方医院）、酆孟洁（深圳市人民医院）、冯俊涛（中南大学湘雅医院）、郭雪君（上海交通大学医学院附属新华医院）、郭禹标（中山大学附属第一医院）、华树成（吉林大学白求恩第一医院）、黄华琼（浙江大学医学院附属第二医院）、霍建民（哈尔滨医科大学附属第一医院）、蒋毅（山西医科大学第一医院）、刘昀（西安交通大学第二附属医院）、莫碧文（桂林医学院第二附属医院）、邱忠民（同济大学附属同济医院）、宋颖芳（解放军福州总医院）、苏楠（中日友好医院）、苏新明（中国医科大学附属第一医院）、孙铁英（北京医院）、汤葳（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、王刚（四川大学华西医院）、王平（解放军总医院）、王炜（首都医科大学）、王彦（重庆市新桥医院）、吴月清（天津医科大学总医院）、向阳（中南大学）、谢华（北部战区总医院）、杨冬（复旦大学附属中山医院）、姚红梅（贵州省人民医院）、姚欣（南京医科大学第一附属医院）、于化鹏（南方医科大学珠江医院）、云春梅（内蒙古自治区人民医院）、张清玲（广州医科大学附属第一医院）、赵丽敏（河南省人民医院）、赵云霞（河北医科大学第三医院）、甄国华（华中科技大学同济医学院附属同济医院）

参考文献（略）

作者：中华医学会呼吸病学分会哮喘学组

通信作者：孙永昌，北京大学第三医院呼吸与危重症医学科北京大学医学部慢性气道疾病研究中心；沈华浩，浙江省呼吸疾病诊治及研究重点实验室浙江大学医学院附属二院呼吸与危重症医学科