Science专刊：如何迎接新兴的“细胞工程”时代？

Bringing medical advances from the lab to the clinic.

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前言：

对活细胞进行改造让其执行治疗功能是近年来新兴的热门概念之一，研究最为成功的案例就是利用工程化的免疫细胞来治疗血液癌症。

不同于传统的分子工程，细胞工程的重点不是优化单个基因活蛋白作为治疗剂，而是重编程细胞以在体内实现更高阶的生理功能，比如细胞该去身体的哪个部位，该与哪些细胞相互作用，以及应该传递什么信息等。

除了用于肿瘤免疫治疗外，细胞工程已经逐步施用于其他疾病，以及类器官构建和组织再生领域。

为此，Science杂志特发专刊以着重推动这一领域的进展。

加州大学Wendell A. Lim教授在Science杂志上发表的题为“The emerging era of cell engineering: Harnessing the modularity of cells to program complex biological function”综述备受关注【1】。

基于近年来的大量研究成果，Lim教授主要从“为什么要发展细胞工程”、“如何构建细胞工程”、“细胞工程的应用”以及“细胞工程的主要优势”四个方面展开叙述。

1. 为什么要发展细胞工程？

理解遗传信息与生理功能之间关系的一大障碍是生物系统复杂的多尺度性质。

尽管所有功能最终都编码在基因及其控制元件中，但更高级别功能的表达取决于背景多样性，因而功能背后的遗传成分通常在不同的时空尺度和不同的细胞中发挥作用。

尽管从基因水平到功能实现上每个环节都很重要，但很多复杂的生物功能最终取决于细胞在多细胞系统中如何相互沟通和作用，从逻辑上讲，许多重要的新功能可能是由细胞之间相互作用的变化而不是新的细胞内在功能的发展引起的。

因此，要尤其重视细胞的外部输入和输出特性。

图1. 细胞工程要重视细胞的信号输入和输出特性。

2. 如何构建细胞工程？

大多数细胞间相互作用都很复杂，但它们都可以拆解为一组核心的常见原始细胞状态变化。

例如，当嵌合抗原受体（CAR）-T细胞识别癌细胞上的同源抗原时，会触发T细胞分泌导致靶细胞死亡的分子，也会分泌促进自身增殖、粘附、迁移的细胞因子。虽然这种复合反应可能特定于T细胞，但每个单独的成分反应都可以在许多其他细胞类型中找到，例如神经元形成突触传递兴奋的过程。

从这一角度来看，构建细胞工程的主要目标是能可控地“按下按钮”以触发核心反应。

怎么做到“可控”呢？

简单来说。比如，通过光遗传或化学遗传的手段调节光或小分子输入来触发下游反应，参与这些过程的工程化受体在不同细胞类型中可以发挥同样作用，因此在许多情况下下游细胞内反应机制几乎是通用的，说明细胞间通讯分子的高度模块化结构和功能。

图2. 构建细胞工程的主要目标是能可控地“按下按钮”以触发核心反应。

3. 细胞工程的应用

细胞工程应用最广泛且最成功的领域就是肿瘤的免疫治疗，即CAR T细胞如何与癌细胞以及肿瘤微环境中的其他细胞相互作用。在这个过程中，不仅需要考虑它们的定位，还需要考虑到调节性T细胞、癌症相关成纤维细胞的免疫抑制功能，此外，抗原或相关的交叉反应抗原不得存在于任何关键的正常组织中，以免导致毒性肿瘤外杀伤。

除了抗肿瘤免疫领域的应用，细胞工程还具有许多潜在和新兴的应用领域以及可能有用的模块化治疗细胞程序的类型。

举例来说：

①近年来不断发展的自身免疫和炎症领域，用到的策略是从杀死攻击性免疫细胞到重定向具有免疫抑制作用的调节性T细胞；

②纤维化领域，旨在感知纤维化并产生破坏成纤维细胞活化的反应细胞；

③神经系统疾病，利用脑感应细胞迁移到大脑并在局部提供抗炎或营养因子。

除了上述“直接治疗”领域之外，还有一个应用热点是“合成”，也就是对功能性多细胞结构的自组织进行编程。

例如，如何触发神经干细胞局部分化为特定细胞类型（神经元和少突胶质细胞）以及如何调节这些细胞的连接性。另一个热点领域是将工程化细菌应用到疾病治疗，比如在抗癌治疗中，将细菌递送到肿瘤内或微环境中，利用工程化菌本身的免疫刺激作用来激活抗肿瘤免疫反应的同时，还可以裂解自身释放有效载荷分子来杀伤肿瘤组织等。

图3. 细胞工程的应用领域。

4. 细胞工程的主要优势

相较于分子工程，细胞工程具有以下几个主要优势：

①具有抗特定疾病功能的某种因子可能无法在正确时间且精确地递送到靶点。

如果全身给药可能会有诱导毒性的风险，相反，细胞可以以一种局部化的方式发挥作用，并能调用其他内源性细胞类型来协助其执行治疗功能。

②生命系统通过反馈调节处于动态平衡的稳态当中，比如有炎症就有抗炎反应。

然而，如果用抗炎药物进行处理时，往往会打破平衡，将体内稳态推向一个极端。相反，细胞有助于实现稳态、自我调节和平衡反应，但如何设计稳健地“既能发挥功能又不破坏稳态”的细胞仍然是未来巨大的挑战和机遇。

③细胞工程还提供了发明新生物学的机会。

在某些情况下，通过“替换”而不是“修复”功能（类似于手术替换或重建）可能会更好地解决治疗问题。例如在某种疾病中参与组织早期发育的基因被破坏，那么在这个成熟个体中，给药可能是无效的，因为关键的发育时期已经过去。

因此，设计一种能够识别缺陷组织上存在的特定信号的干细胞，并利用这些信号作为建立新的合成形态原位触发器以指导再生的方法可能更为有效。

图4. 细胞疗法优于传统分子疗法的优势。

5. 小结

人们越来越认识到加速细胞工程的关键是开发更全面、更强大的工具包，用于重新连接基本细胞行为。

这些细胞间通讯和相互作用的成分在功能上具有高度普遍性，因此在除了肿瘤和炎症之外的领域上应用是行得通的。

需要注意的是，细胞工程不是简单地修复或重定向细胞程序，而是提供了部署模块化细胞反应的新组合以构建复杂的细胞系统。

分子生物学时代的方法往往侧重于识别和研究过程或疾病中涉及的基因或遗传因素，尽管了解此类信息至关重要，但仅凭它并不一定能全面了解系统的工作原理或治疗疾病的具体可行途径。

基因只能在活细胞的环境中发挥其功能，而最相关的可能最终是这些基因如何改变细胞参与的相互作用。

因此，需要以细胞为中心的视角来思考可能有助于更好地调节复杂的生物系统。

解读文献：

【1】 Lim WA. The emerging era of cell engineering: Harnessing the modularity of cells to program complex biological function. Science. 2022 Nov 25;378(6622):848-852. doi: 10.1126/science.add9665. Epub 2022 Nov 24. PMID: 36423287.

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